T-Zell und Eosinophil-vermittelte Darm-Lungen Interaktion bei der Auflösung von Asthma

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Susetta Finotto, Ph.D.; Professor Dr. Sebastian Zundler
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 534888930

Die Erkrankungen Asthma und Colitis sind beide durch eine Störung der epithelialen Barrierefunktion und eine lokale, durch T-Zellen vermittelte pathologische Immunantwort auf ansonsten harmlose Antigene gekennzeichnet. Die Mechanismen dieses Zusammenhangs und die Art und Weise, wie die Immunität des Darms die pulmonalen Immunantworten beeinflussen könnte, sind jedoch noch unbekannt. In diesem Projekt wollen wir den Crosstalk zwischen Darm und Lunge im Zusammenhang mit chronischen Entzündungen untersuchen, um herauszufinden, wie die Interaktion zwischen Darm und Lunge gezielt beeinflusst werden kann, um Entzündungen in der Lunge zu bekämpfen. Kürzlich entdeckten wir eine unvorhergesehene Rolle von IL-3 bei der Auflösung von Asthma, indem es die Expansion von regulatorischen T-Zellen fördert. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Verabreichung von IL-3 eine vielversprechende Strategie für die Behandlung von Asthma und Kolitis sein könnte und dass sie sich auch auf den Zellverkehr zwischen den Organen auswirken könnte. Darüber hinaus deuten vorläufige Daten darauf hin, dass nach einer experimentellen Kolitis die Häufigkeit von pro-inflammatorischen Eosinophilen, die den IL5-Rezeptor alpha exprimieren, in der Lunge von Mäusen erhöht ist. Die Analyse von Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten menschlicher Lungen-T-Zellen von Asthmapatienten zeigte, dass ein wesentlicher Teil Integrin α4β7 exprimiert, was darauf hindeutet, dass diese T-Zellen im Darm geprägt wurden. Daher stellen wir die Hypothese auf, dass eine Entzündung des Darms die Wanderung von T-Zellen und Eosinophilen in die Lunge auslöst, diese ist anschließend für eine unabhängige chronische Entzündungspathologie prädisponiert, während IL-3 diesem Prozess entgegenwirken und die immunologische Homöostase zur Lösung von Asthma fördern könnte. Um diese Hypothese zu untersuchen, werden wir den Zusammenhang von experimenteller Kolitis und Asthma in IL-3/IL-3Ralpha-defizienten und -profizienten Mäusen mit Hilfe von sequentiellen Kolitis- und Asthma-Modellen in vivo untersuchen. Darüber hinaus werden wir Zellwanderungswege und zellmechanische Eigenschaften entlang der Darm-Lungen-Achse untersuchen, das Zusammenspiel mit dem Darmmikrobiom erforschen und aus dem Darm stammende Immunzellen in der Lunge durch Einzelzelltranskriptomik charakterisieren. Als translationales Ziel werden wir die Interaktion zwischen Darm und Lunge bei Patienten mit Asthma und/oder chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) untersuchen und T-Zellen im Darm analysieren, um den Transport in die Lunge und die Pathologie in experimentellen Modeellen zu modulieren. Schließlich werden wir erforschen, wie sich Asthma über Veränderungen im Darm durch diätetische Maßnahmen regulieren lässt. Diese Studien sollen zu einem besseren Verständnis des Transports von Immunzellen aus dem Darm in die Lunge führen und so neue Interventionsstrategien zur Lösung von Asthma ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen