Detailseite
Projekt Druckansicht

V2-Vasopressin-Rezeptor-defiziente Mäuse als pathophysiologisches und therapeutisches Modell

Fachliche Zuordnung Pharmakologie
Förderung Förderung von 2001 bis 2008
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5349029
 
Mutationsbedingte Veränderungen der Struktur von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) verursachen eine Vielzahl von Erkrankungen, die endokrine Funktionsstörungen, Blindheit und sogar Tumore einschließen. Für wenige dieser Erkrankungen ist derzeit eine kausale Therapie möglich. Die häufigste molekulare Ursache für solche Erkrankungen ist der Funktionsverlust eines GPCR. Exemplarisch für diese Gruppe von Erkrankungen wurde eine transgene Mauslinie etabliert, die ein vorzeitiges Stopp-Codon in ihrem V2-Vasopressin-Rezeptor (V2-R) trägt. Der Funktionsverlust des V2-R führt zu einem Phänotyp, wie er beim X-chromosomal vererbten renalen Diabetes insipidus (NDI) des Menschen beobachtet wird. An diesem Tiermodell sollen neue Therapieprinzipien, die auf genomischer Ebene, Tranlations- und Proteinebene angreifen, auf ihre Effizienz überprüft werden. So wird auf genomischer Ebene versucht, durch Rekombination mit speziellen RNA/DNA-Hybrid-Oligonukleotiden die Mutation wieder rückgängig zu machen. Aminoglykoside erhöhen die Überleserate von vorzeitigen Stopp-Codons, so dass durch Nonsense-Codons unterbrochene mRNAs zu funktionsfähigen Rezeptoren translatiert werden können. Die therapeutische Relevanz dieses Phänomens wird in diesem Projekt an in vitro und in-vivo Modellen untersucht werden. In einem dritten Ansatz soll auf Proteinebene die Rezeptorfunktion des mutierten Rezeptors mittels eines komplementären V2-R-Fragments wiederhergestellt werden. Die prinzipielle Funktion dieses Ansatzes wird sowohl durch adenoviralen Gentransfer als auch durch Kreuzung mit V2-R-Fragment-transgenen Mäusen überprüft. Es wird erwartet, dass diese Untersuchungen am Modell der NDI-Maus auf andere durch Mutationen in GPCR und weiteren Membranproteinen hervorgerufene Erkrankungen übertragen werden können.
DFG-Verfahren Sachbeihilfen
 
 

Zusatzinformationen

Textvergrößerung und Kontrastanpassung