Untersuchung des geschlechtsspezifischen Beitrags von Astrozyten und Endothelzellen an der undichten Blut-Hirn-Schranke bei major depressive disorder (MDD)

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Barbara Di Benedetto
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 534915660

Die Wechselwirkungen zwischen Astrozyten und Endothelzellen (EC) sind für den Aufbau der Blut-Hirn-Schranke (BHS) von wesentlicher Bedeutung. Astrozyten-spezifische Signalmoleküle modulieren Tight Junctions (TJ) zwischen EC und kontrollieren damit die Dichtigkeit der BHS und den transendothelialen Blut-Hirn-Transport verschiedener Substanzen. Jede Störung dieser Vorgänge kann zum Auftreten von Hirnstörungen führen. Tatsächlich sind eine gestörte Morphologie der Astrozyten und eine verminderte Expression von TJ-Proteinen kennzeichnend für eine undichte BHS in postmortalen Gehirnen von major depressive disorder (MDD) Patienten. Epidemiologische Daten zeigen auch geschlechtsspezifische Unterschiede in MDD Prävalenz, mit Frauen doppelt so häufig betroffen wie Männer. Interessanterweise löst eine BHS Unterbrechung bei weiblichen Mäusen Depressionsähnlichesverhalten aus. Daher ist es erforderlich, geschlechtsabhängige Mechanismen zu untersuchen, die eine undichte BHS mit der Entstehung von MDD in Verbindung bringen, um alternative Krankheitsverläufe zu identifizieren und personalisierte Behandlungen auszurichten. Das Projekt zielt darauf ab: 1. molekulare Unterschiede von Astrozyten und EC zwischen gesunden und MDD-Proben von Ratten/Menschen zu profilieren, die als diagnostische Marker dienen könnten. 2. Geschlechtsabhängige Unterschiede in zelltypspezifischen (Dys-)Funktionen an der BHS bei MDD zu isolieren. Experimentelle und theoretische Arbeiten sind hier eng verknüpft und wir werden durch die Kombination von in-vitro/in-vivo/in-silico Studien mehr Erkenntnisse gewinnen. Für die Experimente im Labor werden wir 2D-Primärzellkulturmodelle oder ein spezielles 3D-Zellkultursystem (SynBBB) verwenden. Mit einer Kombination aus biomolekularen, biochemischen, histologischen, pharmakogenetischen und verhaltensbiologischen Methoden werden wir zelltypspezifische Eigenschaften identifizieren und manipulieren, um ihren Beitrag zur MDD zu untersuchen. Für die computergestützte Modellierung werden wir experimentellen Daten analysieren und nutzen, um Multikompartiment-Astrozytenmodelle zu entwickeln, einschließlich BHS und EC. Insbesondere werden wir ein einzelliges Astrozytenmodell entwickeln, das um einen Endfuß und ein angeschlossenes Blutgefäß erweitert wird, um TJ einzubeziehen und die Diffusion von Molekülen zwischen einem Astrozyten und dem Blutgefäß zu untersuchen. Größe und Geometrie der Zellen werden aus Bildern gewonnen und zur Modellierung von Arzneimittelwirkungen verwendet. Insgesamt findet ein intensiver Datenaustausch zwischen den Labors statt: experimentellen Daten werden zur Anpassung der Parameter für die Berechnungsmodelle verwendet und Ergebnisse der Simulationen werden zur Verfeinerung der Experimente genutzt. Derzeit ist nicht bekannt, ob und wie dysfunktionale Astrozyten oder ECs oder beides zum Ausbruch von MDD beitragen, wie sie die Bildung der BHS beeinflussen können und auf welche Zelltypen therapeutische Medikamente abzielen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Kerstin Lenk, Ph.D.