Konditionierung mesenchymaler Stammzellen (Priming) zur Verbesserung des therapeutischen Potenzials extrazellulärer Vesikel für die Bandscheibenregeneration

• Antragstellerin: Dr. Graciosa Quelhas Teixeira
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 534998372

Rückenschmerzen sind weltweit eine der Hauptursachen für Arbeitsunfähigkeit und werden in erster Linie durch Bandscheibendegeneration (IVDD) ausgelöst. Derzeitige Behandlungsstrategien können zwar Schmerzen und Mobilität verbessern, sind aber mit hohen Kosten verbunden und zielen nicht auf die Reparatur oder Regeneration der Bandscheibe (IVD) ab. Da es bisher keine wirksamen Therapieansätze zur Regeneration entzündeter und degenerierter IVDs gibt, besteht dringender Bedarf zur Aufklärung des Pathomechanismen der IVDD, der Rolle von Entzündungen, insbesondere bezüglich Komplementaktivierung, Matrixabbau, und der Frage, wie dadurch gezielt Gewebereparatur und Regeneration beeinflusst werden kann. Therapieansätze mit mesenchymalen Stammzellen (MSC) standen im Fokus mehrerer regenerativer IVD-Studien. Obwohl Patienten in klinischen Studien über weniger Schmerzen nach einer Zelltherapie berichteten, ist der langfristige Erfolg der Zelltransplantation aufgrund der ungünstigen IVD-Umgebung fraglich. In unseren Vorarbeiten haben wir gezeigt, dass der Wirkmechanismus von MSCs hauptsächlich von den sezernierten löslichen Faktoren abhängt. Darüber hinaus moduliert eine Vorbehandlung (Priming) der MSCs mit Interleukin (IL)-1β das Sekretom und verbessert so seine entzündungshemmende und regenerative Wirkung in IVDD-Organkultur-Modellen. Unsere weiteren Ergebnisse zeigen, dass die an extrazellulären Vesikeln (EV) reiche Fraktion des Sekretoms vorbehandelter MSCs, menschliche IVD-Zellen in Richtung eines gesunden IVD-Phänotyps moduliert. Die Mechanismen, welche die positiven EV-Effekte auf die Gewebehomöostase und -regeneration vermitteln, sind jedoch noch nicht vollständig geklärt. Das Hauptziel des Forschungsvorhabens ist daher die Identifizierung von Signalwegen, die an der Wirkungsweise von EV beteiligt sind, insbesondere hinsichtlich Immunmodulation und Matrixmetabolismus. Für die IVDD-Therapie stellen wir die Hypothese auf, dass EV, die nach IL-1β-Priming von MSC sezerniert werden, vorteilhafte immunmodulatorische Effekte haben, die den Abbau der IVD-Matrix beeinträchtigen und/oder die Matrixbildung und die mechanischen Eigenschaften der degenerierten IVD verbessern. Durch einen gezielten Einfluss auf Komplementaktivierung und Entzündung sollten die verbleibenden lebensfähigen Zellen in der Bandscheibe in der Lage sein, das Gleichgewicht zwischen Anabolismus und Katabolismus durch eine reduzierte Entzündungsantwort und die Bildung von Gewebeinhibitoren der Metalloproteinasen 1 und 2 wiederherzustellen. Das Projektvorhaben kombiniert Fachwissen aus den Bereichen Proteincharakterisierung, MSC- und IVD-Biologie. Die Ergebnisse sind klinisch relevant, insbesondere, weil sie die wissenschaftliche Grundlage für zellfreie, anwendungsfreundliche Therapieansätze zur minimalinvasiven Verabreichung bilden. Dabei sollen EV die Antwort nativer Zellen pro-regenerativ modulieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. Makarand Risbud