Auswirkung der Helicobacter pylori-Eradikation und der Mikrobiom-Manipulation auf die Entwicklung von Dickdarmkrebs

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Li Deng; Professor Dr. Markus Gerhard
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 535013688

Helicobacter pylori infiziert mehr als die Hälfte der Weltbevölkerung, und obwohl das Bakterium ausschließlich den Magen besiedelt, wird eine chronische Infektion auch mit extragastrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass H. pylori-infizierte Personen ein fast 2x erhöhtes Risiko haben, an Darmkrebs zu erkranken, aber die zugrundeliegenden Mechanismen waren bisher unklar. Wir konnten zeigen, dass Apc-mutierte Mäuse, die mit H. pylori infiziert waren, im Vergleich zu nicht-infizierten Kontrollen doppelt so viele Tumore entwickelten und eine pro-inflammatorische und pro-karzinogene Immunsignatur im Dickdarm aufwiesen. Die Haltung von Apc-mutierten Mäusen unter keimfreien Bedingungen reduzierte die Tumorzahl, und der beobachtete Phänotyp wurde durch eine frühe antibiotische Eradikation von H. pylori normalisiert. Ähnliche Immun- und Epithelveränderungen wurden in Biopsien von mit H. pylori-infizierten Patienten nachgewiesen, ebenso wie prokarzinogene Bakterien. Mit diesen Daten konnten wir nachweisen, dass eine H. pylori Infektion die Kolonkarzinogenese fördert und dass diese Effekte durch eine frühzeitige Antibiotikabehandlung abgeschwächt werden. Bislang haben wir jedoch ein Kurzzeitmodell für die Infektion und Eradikation verwendet, das die beim Menschen beobachtete chronische Infektion nicht vollständig nachbildet. Es ist jedoch denkbar, dass bestimmte Veränderungen, wie z. B. die der epithelialen Homöostase oder Mikrobiota-/Virom-Signaturen, nach Jahrzehnten der H. pylori Infektion nicht mehr reversibel sind. Die Frage, ob die durch eine H. pylori Infektion hervorgerufenen Veränderungen durch eine Eradikation vollständig rückgängig gemacht werden können, muss daher noch geklärt werden. Im aktuellen Projekt wollen wir untersuchen, ob die Eradikation einer chronischen H. pylori Infektion die Entwicklung von Tumoren im Darm von Apc-mutierten Mäusen aufheben oder verringern kann, um die Situation einer Langzeitinfektion beim Menschen besser zu rekonstruieren. Darüber hinaus werden wir analysieren, welche spezifischen prokarzinogenen Mikrobiota-/Virom-Signaturen H. pylori-infizierte Darmkrebs-Patienten aufweisen, und ob diese auch noch in eradizierten Patienten vorhanden sind, sowie testen, ob Mikrobiota/Virom-Konsortien von H. pylori-infizierten Darmkrebspatienten auch in keimfreien Apc-Mäusen prokarzinogen sind. Anschließend werden spezifische Bakterienstämme in diesen prokarzinogenen Konsortien identifiziert, isoliert und deren Funktionen untersucht. Nachfolgend werden wir analysieren, ob das aus diesen Stämmen erzeugte Minimalkonsortium ausreicht, um den beobachteten, durch H. pylori induzierten Phänotyp in keimfreien Mäusen hervorzurufen. Schließlich wird im Rahmen eines translationalen Ansatzes untersucht, ob dieses Minimalkonsortium durch die Zugabe von Probiotika modifiziert werden kann, um die tumorfördernden Effekte nach dem Transfer in keimfreie Mäuse zu verringern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen