AMPA Rezeptor Komplexe als adaptive Regulatoren der synaptischen Stärke

• Antragsteller: Dr. Igor Delvendahl
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 535030493

Unser Gehirn besteht aus einem komplizierten Netzwerk von Milliarden von Neuronen, die durch eine noch größere Anzahl an Synapsen miteinander verbunden sind. Die Signalübertragung an chemischen Synapsen ist eine unverzichtbare Grundlage für die Funktion des Nervensystems. Synapsen sind hochkomplexe Strukturen, die eine präzise und schnelle Signalübertragung zwischen Neuronen ermöglichen und sich auf molekularer Ebene durch eine hohe Dynamik auszeichnen. Trotz detaillierter Einblicke in die Struktur und Funktion synaptischer Moleküle sind die Wechselwirkungen, die zum dynamischen und adaptiven Verhalten von Synapsen führen, noch weitgehend unverstanden. Glutamatrezeptoren vom AMPA-Typ (AMPA-Rezeptoren) spielen eine wichtige Rolle bei der erregenden synaptischen Übertragung und der neuronalen Plastizität. Nach neueren Erkenntnissen bilden AMPA-Rezeptoren Multiproteinkomplexe und interagieren mit bestimmten extrazellulären, sekretierten Proteinen, wie beispielsweise den neuronalen Pentraxinen (NPTX). NPTX1 interagiert spezifisch mit der GluA4 AMPA-Rezeptor-Untereinheit, die für eine schnelle und präzise synaptische Übertragung essenziell ist und insbesondere im Kleinhirn exprimiert wird. In diesem Projekt wird untersucht, welche Rolle die Interaktion zwischen GluA4 AMPA-Rezeptoren und NPTX1 für die synaptische Übertragung und die Funktion des Kleinhirns spielt. Dazu werden moderne proteomische, funktionelle und verhaltensbiologische Analysen verwendet. Im ersten Schritt wird die Zusammensetzung der GluA4-Rezeptorkomplexe mittels hochauflösender Proteom-Analyse in Kombination mit Knockout-Mausmodellen aufgeklärt und neben NPTX1 weitere spezifische molekulare Interaktionspartner von GluA4 identifiziert. In nachfolgenden Experimenten soll die funktionelle Rolle von NPTX1 im Kleinhirn umfassend charakterisiert werden. Hierfür werden sowohl detaillierte elektrophysiologische Messungen auf Ebene einzelner Synapsen als auch kleinhirnspezifische Verhaltensexperimente im Mausmodell durchgeführt. Die gewonnenen Ergebnisse werden Aufschluss über die Zusammensetzung des GluA4 AMPA-Rezeptorproteoms sowie die Rolle von NPTX1 bei der synaptischen Übertragung und der Funktion des Kleinhirns geben. Die Charakterisierung, wie AMPA-Rezeptoren und assoziierte Proteine das adaptive Verhalten von Synapsen ermöglichen, ist von grundlegender Bedeutung für ein besseres Verständnis der neuronalen Funktion und der Pathophysiologie neurologischer Erkrankungen und kann als Ansatz für neue und wirksame Therapien dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen