Rewiring des UPS-Netzes bei REDOX-Stress

• Antragstellerin: Dr. Ilaria Piazza
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 535634027

Der gezielte Abbau von Proteinen ist für die zelluläre Funktion und die Fitness aller Organismen von wesentlicher Bedeutung. Beschädigte Proteine müssen erkannt und entfernt werden, um Kollateralschäden zu vermeiden, und zahlreiche Signalwege sind auf den spezifischen Abbau von Proteinen angewiesen. In Eukaryonten sind die beiden wichtigsten Systeme für den Proteinabbau das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) und die Autophagie. Störungen in einem der beiden proteolytischen Pfade können zu schwerwiegenden pathologischen Zuständen wie Krebs und Neurodegeneration führen. Im UPS werden Proteinsubstrate mit einer Poly-Ubiquitin-Markierung versehen, die sie zum Proteasom leitet, wo sie entfaltet und abgebaut werden. Im Gegensatz zu diesem fallweisen Abbau werden bei der Autophagie Substrate in großen Mengen an eine proteolytische Organelle, das Lysosom, geliefert. Wie beim UPS sind viele Proteine, die von der Autophagie erfasst werden, mit Ubiquitin markiert. In diesem Spezialforschungsbereich werden wir die molekularen Mechanismen untersuchen, wie Proteine, die zum Abbau bestimmt sind, zwischen dem UPS und der Autophagie geleitet werden, wobei wir uns auf den Proteinabbau im Zytoplasma, im Zellkern und in anderen Organellen konzentrieren. Neben der Erforschung der Wechselwirkungen zwischen den beiden wichtigsten proteolytischen Wegen werden wir untersuchen, wie kleine Moleküle zur chemischen Umprogrammierung der verschiedenen Abbauprozesse eingesetzt werden können. Die kontrollierte, gezielte Proteolyse von Proteinen birgt ein enormes Potenzial für die medizinische Forschung und verspricht beispielsweise die Entwicklung neuer Krebsmedikamente. In unserem Teilprojekt werden wir untersuchen, wie kleine Metallmoleküle das UPS-System umprogrammieren können und somit eine gezielte Proteolyse als Antwort auf Redox-Stress zu ermöglichen. Diese Untersuchungen werden mit Proteomanalysen durchgeführt werden. Wir werden neue metallvermittelte molekulare Kleber im Proteom durch drei Ziele identifizieren und charakterisieren. 1) Wir werden systematisch untersuchen, ob Zinkmetallionen an Protein-Protein Interaktionsschnittstellen von E3-Ligasen und ihren Proteinsubstraten vorhanden sind. 2) Werden wir analysieren, ob zelluläre Redox-Zustände die Interaktionen zwischen E3-Ligasen und Substraten über die von Zinkionen überbrückten Schnittstellen regulieren. 3) Werden wir außerdem untersuchen, ob alternative metallvermittelte molekulare Klebstoffe (z.B. durch Kupfer, Eisen, Mangan) in Eukaryoten unter reduktivem Stress in verschiedenen Organellen wie Zellkern, Mitochondrien oder Cytosol auftreten. Da dieser SFB über ein außergewöhnliches Team verfügt, das Fachwissen auf dem Gebiet des UPS und der Autophagie vereint, werden neue Interaktionskandidaten, die mit Hilfe der Proteomik entdeckt wurden, mit einer Vielzahl von Ansätzen von der Strukturbiologie bis zur Molekularmedizin, die in diesem Verbundzentrum zur Verfügung stehen, weiter charakterisiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Österreich
• Kooperationspartner: Professor Sascha Martens, Ph.D.