Rolle von Heparanase 2 (Hpa2) und Syndecan-1 (Sdc-1) bei der Pathogenese des Mammakarzinoms

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Götte
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe ; Biochemie ; Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 535696803

Die Endoglykosidase Heparanase-1 (Hpa1) ist das einzige humane Enzym, welches in der Lage ist, die Heparansulfatketten von Matrix- und Zelloberflächenproteoglykanen wie Syndecan-1 (Sdc1) zu spalten. Diese Aktivität führt zu einem strukturellen Umbau der extrazellulären Matrix (ECM) und der Glykokalyx und fördert die metastatische Disseminierung von Tumorzellen. Sowohl Hpa1 als auch Sdc1 sind beim Mammakarzinom, der häufigsten Tumorerkrankung der Frau, verstärkt exprimiert. Pionierarbeiten der Antragsteller haben nicht nur einen Zusammenhang zwischen der Funktion von Hpa1 und Sdc1 und der Metastasierung, sondern auch mit der Tumorinitiation, Tumorwachstum, und Therapieresistenz belegt. Im Gegensatz zu Hpa1 ist bislang nur wenig zur Rolle von Hpa2, einem enzymatisch inaktiven, aber funktionell relevantem Homologen von Hpa1 bekannt. Umfangreiche Vorarbeiten der Antragsteller legen nahe, dass Hpa2 durch eine Kooperation mit Sdc1 die Progression des Mammakarzinoms über andere Mechanismen beeinflusst als Hpa1. Unsere Hypothese lautet, dass die enge Kooperation von Hpa2 und ihrem Bindungspartner Sdc1 einen neuen Mechanismus der Pathogenese des Mammakarzinoms darstellt, welcher im Rahmen dieses Projektes im Hinblick auf die klinikopathologische Bedeutung und die beteiligten molekularen Mechanismen untersucht werden soll. Hierzu wird die klinikopathologische Relevanz einer fehlregulierten Hpa2-Expression durch Untersuchungen an Tissue Microarrays und in öffentlichen Datensätzen analysiert, sowie die Rolle nukleär lokalisierter Hpa2 im mechanistische Detail anhand von in vitro Modellen charakterisiert. Als weitere mechanistische Untersuchungen werden wir die Heparin/Heparansulfatbindungsdomänen von Hpa2 im Detail analysieren, sowie den Einfluss von Sdc1 auf die subzelluläre Lokalisation und den zellulären Transport von Hpa2 studieren. Die Identifizierung und Charakterisierung Sdc1-abhängiger Signaltransduktionswege, welche die Expression und Funktion von Hpa2 regulieren ist ein weiteres Projektziel. Neben Zell-autonomen Mechanismen werden wir mithilfe genetisch veränderter Mausmodelle die Rolle der Hpa2-Sdc1-Achse in der Tumor-Immunzellinteraktion im Kontext eines Einflusses der Tumormikroumgebung analysieren. Mithilfe von in vivo-inspirierten 3D Bioprinting-Modellen wird der Einfluss der Hpa2-Sdc1-Achse auf die Tumorangiogenese untersucht. Insgesamt erwarten wir uns einen substantiellen Fortschritt im mechanistischen Verständnis der Rolle von Hpa2 und Sdc1 im Speziellen und ECM-basierten protumorigenen Mechanismen im Allgemeinen, welche eine wichtige Grundlage für eine zukünftige Entwicklung neuer pharmakologischer Strategien zur Bekämpfung des Mammakarzinoms bilden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Israel
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Burkhard Greve, Ph.D.
• Kooperationspartner: Dr. Neta Ilan
• ausländischer Mitantragsteller: Professor Israel Vlodavsky