Die Rolle des Mitogens VEGF in der ZNS Manifestation einer akuten lymohoblastischen Leukämie

• Antragstellerin: Dr. Vera Münch
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 535729637

Der Befall des zentralen Nervensystems (ZNS) bei akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) stellt trotz Heilungsraten von bis zu 90% bei pädiatrischen Patienten ein wesentliches klinisches Problem dar. 3-5% der Patienten werden initial als ZNS-positiv diagnostiziert. Allerdings werden bei 20-30% der initial ZNS-negativen Rezidive Leukämiezellen im Liquor nachgewiesen, was mit einer drastisch verringerten Überlebensrate einhergeht. Insofern ist eine prophylaktische ZNS-gerichtete Behandlung auch bei Patienten ohne initialen ZNS-Befall essentiell, was mit sekundären Neoplasmen und neurokognitiven Defiziten einher geht. Um diese zu minimieren und neue, weniger toxische ZNS-gerichtete Behandlungsstrategien etablieren zu können, sind die molekularen Mechanismen zur Entstehung einer ZNS ALL von Bedeutung. Eine ZNS ALL ist durch das Vorhandensein von Leukämiezellen in den Leptomeningen charakterisiert. Der genaue Mechanismus, der die Migration, die Transmigration und die Adaptation der Zellen bedingt, wurde bisher nicht identifiziert. Liquorproben von ZNS-positiven Patienten sind nur schwer zugänglich, wobei Patienten-generierte Xenograft (PDX) Mausmodelle gut etablierte Systeme darstellen, die es ermöglichen eine (ZNS) ALL präklinisch zu untersuchen. In einer vorangegangenen Arbeit habe ich nach Transplantation verschiedener PDX Proben auf Empfängermäuse die molekularen Mechanismen einer ZNS Leukämie untersucht Durch Genexpressionsanalysen von aus dem ZNS- und dem Knochenmark (KM)-extrahierten Leukämiezellen habe ich neben einer Hypoxie-Gensignatur und dem Vaskulären Endothelialen Wachstumsfaktor VEGF auch Gene (ABCA1, ABCG1, CPT1A), die für die Lipid- und Cholesterol-Homöostase der Zelle beschrieben wurden, als im ZNS dereguliert nachgewiesen. In weiteren Versuchen konnte ich VEGF als Mediator für die Transmigration von Leukämiezellen in das ZNS identifizieren. Interessanterweise wurden VEGF und die Lipid-/Cholesterol-Regulatoren in einer anderen Studie, die die metabolische Adaptation von Leukämiezellen an das ZNS-Milieu untersuchte, ebenfalls als im ZNS signifikant deregulierte Moleküle identifiziert (Savino et. al, 2020; Cousins et. Al 2022), was die Relevanz dieser Gene bei einer ZNS ALL unterstreicht, wohingegen die genaue Rolle ungeklärt bleibt. In diesem Projekt soll die Bedeutung dieser Gene hinsichtlich einer Adaptation und/oder der Transmigration von Leukämiezellen insbesondere auch im Hinblick auf eine therapeutische Auswirkung untersucht werden. In vitro und präklinische in vivo Untersuchungen sollen zunächst die therapeutische Anwendbarkeit einer VEGF Blockade evaluieren. Des Weiteren soll die Rolle der Gene hinsichtlich der Adaptationsfähigkeit an das ZNS Milieu untersucht werden, so dass anschließend neue ZNS-gerichtete Therapiestrategien präklinisch evaluiert werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen