Bedeutung der Hämoxygenase-1 (HO-1) und der NO-Synthasen (NOS) für den Hyperperfusionsschaden in 'small-for-size' Lebern nach partieller Hepatektomie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des Forschungsschwerpunktes „Regenerative Medizin" der Medizinischen Fakultät der Universität Rostock haben die Forschungsaktivitäten des Institutes für Experimentelle Chirurgie (Direktor: Prof Dr. med. Brigitte Vollmar) zum Ziel, zugrunde liegende Prozesse der endogenen Zell-, Organ- und Gewebefunktion und -regeneration aufzuklären und daraus mögliche Therapieansätze zu entwickeln. Die geförderten Studien zur Hyperfusionsproblematik in größenreduzierten Lebern („small-for-size"-Syndrom) stellen einen Kernaspekt der Arbeiten unseres Institutes dar. Das „small-for-size"-Syndrom wird als schwere Organdysfunktion nach Transplantation von „reduced-size"-Lebern und nach ausgedehnter Hepatektomie beobachtet. Als Ursache werden die ausgeprägte portale Hyperperfusion und der damit einhergehende hohe intrahepatische vaskuläre Scherstress diskutiert. Darüber hinaus könnte auch der relative Mangel des Vasodilatators Stickstoffmonoxid und die resultierende Fehlregulation der hepatischen Makro- und Mikrozirkulation Bedeutung für die Entwicklung des „small-for-size"- Syndroms haben. Eines der wichtigsten Ergebnisse des Vorhabens ist, dass die Substitution von NO bei ausgedehnter Hepatektomie eine arterielle Minderversorgung der Leber verhindert und zu einer erhöhten Regenerationskapazität bei gleichzeitig verminderter Leberschädigung führt. Die Substitution von NO ist somit ein attraktiver pharmakologischer Ansatz, eine adäquate Regeneration nach ausgedehnter Hepatektomie oder bei Transplantation von „reduced-size"-Lebern zu gewährleisten und gleichzeitig das Risiko für ein Leberversagen zu minimieren. Risiken und Komplikationen chirurgischer Techniken zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung der Leber, wie z. ß. die Pfortader-Arterialisation, könnten dadurch vermieden werden. Neben diesem Kernsapekt konnten weitere grundlegende Erkenntnisse zur Rolle vasoaktiver Substanzen und deren Interaktionen bei der Durchblutungsregulation im Falle einer adäquaten Leberregeneration (nach 70%iger Hepatektomie) als auch zu Mechanismen im Falle eingeschränkter Regeneration (nach 85%iger Hepatektomie) gewonnen werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Loss of NF-kappaB activation in Kupffer cell-depleted mice impairs liver regeneration after partial hepatectomy. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007; 292 : G1570-G1577
Abshagen K, Eipel C, Kalff JC, Menger MD, Vollmar B
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NO counterbalances HO-1 overexpression-induced acceleration of hepatocyte proliferation in mice. Lab Invest. 2007; 87 : 602-612
Schuett H, Eipel C, Maletzki C, Menger MD, Vollmar B
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H2S contributes to the hepatic arterial buffer response and mediates vasorelaxation of the hepatic artery via activation of K(ATP) channels. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008; 295 : G1266-G1273
Siebert N, Cantre D, Eipel C, Vollmar B
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Kupffer cells are mandatory for adequate liver regeneration by mediating hyperperfusion via modulation of vasoactive proteins. Microcirculation. 2008; 15 : 37-47
Abshagen K, Eipel C, Kalff JC, Menger MD, Vollmar B
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Nitric oxide reduces organ injury and enhances regeneration of reduced-size livers by increasing hepatic arterial flow. Br J Surg. 2008; 95 : 785-792
Cantre D, Schuett H, Hildebrandt A, Dold S, Menger MD, Vollmar B, Eipel C
