Suche nach intra- und extrazellulären Interaktoren der muskelspezifischen Rezeptortyrosinkinase "MuSK"
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unsere neueren Arbeiten zeigen die Rolle der Proteinkinase CK2 in Muskeln viel bedeutsamer als bisher vermutet. Unsere frühere Entdeckung der Interaktion zwischen CK2 und der muskelspezifischen Rezeptortyrosinkinase MuSK erreichte bereits einen hohen Grad an Aufmerksamkeit und wurde nicht nur in der renommierten Zeitschrift Genes & Development veröffentlicht, sondern auch in der lokalen Presse (Nürnberger Nachrichten, 30.03.2007). Sogar die weitere Veröffentlichung der Daten zur unterschiedlichen Menge und Aktivität des CK2 bei etlichen, bisher unverstandenen, humanen Myasthenien, wurde in der lokalen Presse positiv wahrgenommen (Nürnberger Nachrichten, 12.09.2008). Überraschenderweise finden wir nicht nur eine Interaktion des CK2 mit der muskelspezifischen Rezeptortyrosinkinase MuSK, sondern auch mit mindestens vier weiteren Proteinbausteinen des postsynaptischen Apparats, nämlich Rapsyn, Rac1, 14-3-3γ und Dok-7. Das dabei manche dieser Interaktoren gar nicht von CK2 phosphoryliert werden überrascht nur im ersten Moment. Tatsächlich wäre es womöglich sehr viel spannender die Ursache dieser Wechselwirkungen zu ergründen. Daneben handelt es sich bei einem dieser Interaktoren um Dok-7, einem Adaptorprotein, welcher eine ursächliche Rolle bei Glieder Gürtel Dystrophien, spielt. CK2 phosphoryliert Dok-7 an mehr als ein Dutzend Aminosäureresten und das wirft die Frage auf, ob der CK2-abhängigen Dok-7 Phosphorylierung an der neuromuskulären Synapse womöglich eine sehr bedeutsamere Rolle zuzuordnen ist. Tatsächlich enthalten die muskulären CK2 konditionalen knockout Mäuse noch die katalytisch aktive α-Untereinheit, weshalb dieser spannende Aspekt noch gänzlich unklar ist. Leider erwies sich der CK2α Gen Lokus als komplex und konnte trotz erfolgreicher Herstellung von ES Zellklonen von uns, und auch anderen (David Seldin, Boston/USA) nicht konditional manipuliert werden. Das könnte in der nächsten Förderperiode dank modernerer Techniken (CRISPR etc.) sich erfolgreicher gestalten lassen. Ferner gelang es uns eine Rolle für CK2 bei der mitochondrialen Homöostase in der Muskelfaser nachzuweisen. Erstmals gelang es dabei Pink1 und Parkin, Proteine, welche bislang mit der vererbbaren Parkinsons Krankheit assoziiert sind, mit einer muskulären Pathologie in Säugern zu assoziieren. Ob es damit möglich sein wird, auch den Skelettmuskel als Model für Parkinson zu verwenden, oder mögliche Konsequenzen von Pink1 Mutationen im Muskel nachzuweisen, bleibt abzuwarten. Tatsächlich gelang es uns zu zeigen, das der mitochondriale Import an der äußeren mitochondrialen Membran über CK2-abhängige Phosphorylierung von dem mitochondrialen Import Rezeptor Tom22 gesteuert wird. Die Untersuchung dieses Signalwegs, gerade auch im pathologischen Kontext, erscheint spannend und aussichtsreich. Die Rolle der LAP Proteine ist an der neuromuskulären Synapse bisher weitestgehend unverstanden. Wir haben mit unseren Arbeiten den Grundstein für Untersuchungen in dieser Richtung gelegt, da wir erstmals die LAP Proteine, Lano und Scribble, neben Erbin, an der neuromuskulären Synapse nachweisen können- Weitere Mausmodelle sind notwendig um die genaue Rolle der LAP Proteine zu entschlüsseln. Ich beabsichtige, dieses Forschungsvorhaben weiterzuführen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2008). Examination of transcript amounts and activity of protein kinase CK2 in muscle lysates of different types of human muscle pathologies. Molecular and Cellular Biochemistry 316, 135-140
Heuss, D., Klascinski, J., Schubert, S.W., Moriabadi, T., Lochmüller, H., Hashemolhosseini, S.
- (2010). Identification of Erbin interlinking MuSK and ErbB2 and its impact on acetylcholine receptor aggregation at the neuromuscular junction. J Neurosci 30, 6620-6634
Simeone, L., Straubinger, M., Khan, M.A., Nalleweg, N., Cheusova, T., Hashemolhosseini, S.
- (2014). Lambert-Eaton myasthenic syndrome - Diagnosis, pathogenesis and therapy. Clin Neurophysiol. 125, 2328-36
Hülsbrink, R., and Hashemolhosseini, S.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.clinph.2014.06.031) - (2015). Protein kinase CK2 interacts at the neuromuscular synapse with Rapsyn, Rac1, 14-3-3γ and Dok-7, phosphorylates the latter two. J Biol Chem. 290, 22370-84
Herrmann, D., Straubinger, M., and Hashemolhosseini, S.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.M115.647610)
