Immunerkennung Gram-negativer Erreger: Untersuchungen zur molekularen Struktur und Funktion des LPS-Rezeptor-Komplexes
Final Report Abstract
Die spezifische Erkennung bakterieller Erreger ist eine Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche Infektabwehr. Lipopolysaccharid (LPS, Endotoxin) aus der Zellwand Gramnegativer Bakterien ist ein hochpotenter Stimulus des humanen Immunsystems, gleichzeitig aber auch ein zentraler Pathogenitätsfaktor bei der Entstehung von Sepsis und septischem Schock, häufig mit Todesfolge. Die Produktion entzündungsauslösender Mediatoren durch aktivierte Zellen des Immunsystems, insbesondere durch Monozyten und Makrophagen, initiiert die pathophysiologische Akutreaktion. Die molekularen Mechanismen dieser Zellaktivierung wurden im Rahmen der Emmy-Noether Nachwuchsförderung untersucht. Im Fokus des Forschungsvorhabens stand die Charakterisierung molekularer und biophysikalischer Grundlagen für die Mustererkennung und die Aktivierung von Signalwegen in menschlichen Makrophagen. Die Zellaktivierung durch LPS beinhaltet eine komplexe Abfolge von Interaktionen des amphiphilen Liganden mit löslichen und zellulären Rezeptorproteinen. Am Anfang dieser Kette steht die Interaktion von LPS-Aggregaten mit dem LPS-bindenden Protein LBP. Durch Einsatz Membran-mimetischer und zellulärer Untersuchungssysteme konnten wir entscheidende neuen Erkenntnisse zur Lokalisation, Funktion und Dynamik von LBP gewinnen, die zeigen, dass es sich hierbei um einen multifunktionellen Rezeptor handelt. Ebenfalls untersucht wurde imRahmen des forschungsvorhabnes die räumliche und funktionelle Beteiligung eines Kalium-Ionenkanals an der Konstitution des komplexen Rezeptorsystems für bakterielles Lipopolysaccharid. Durch systematische Charakterisierung der physiko-chemischen Eigenschaften einer breietn Palette immunologisch aktiver Membrankomponenten pathogener Bakterien konnten wir die strukturellen Voraussetzungen für die biologische Aktivität dieser Virulenzfaktoren definieren. Durch die Aufklärung dieser Zusammenhänge ergeben sich neue Perspektiven zur Entwicklung von Immunmodulationstherapien zur Unterstützung der angeborenen Immunabwehr bakterieller Infektionen.
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