Isolierung neuer entzündungshemmender und Apoptose-induzierender Wirkstoffe aus dem Weihrauchharz und der Myrrhe; Totalsynthese der Boswelliasäuren
Final Report Abstract
Durch Immobilisierung von Boswelliasäuren an Sepharose konnten wir in Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Oliver Werz, Pharmazeutische Analytik, Universität Tübingen „Target-Fishing“-Experimente durchführen, durch die zahlreiche neue Targets für Boswelliasäuren gefunden wurden. Dies sind u. a. 12-Lipoxygenase, Cyclooxygenase-1, Catepsin G und nur von untergeordneter Bedeutung 5-Lipoxygenase. Insbesondere Catepsin G stellt ein so genanntes „High-Affinity-Target“ dar, das von den Boswelliasäuren mit einem IC50-Wert von ca. 0,1 μM gehemmt wird. In Anbetracht der geringen Plasmakonzentration von AKBA nach oraler Verabreichung von Weihrauchextrakten und der relativ hohen IC50-Werte für AKBA muss die bisherige Vorstellung über die entzündungshemmende Wirkung des Weihrauchharzes komplett revidiert werden. 1) AKBA ist nicht die Substanz, die für die entzündungshemmende Wirkung des Weihrauchharzes verantwortlich ist. AKBA spielt auf Grund der geringen Häufigkeit im Weihrauchharz nur eine untergeordnete Rolle. 2) Die 5-Lipoxygenase ist nicht das wesentliche Target für die entzündungshemmende Wirkung. AKBA hemmt zwar die 5-LOX, die Plasmakonzentrationen an AKBA sind aber um einen Faktor 100 kleiner als der IC50-Wert, so dass im Körper eine Hemmung von 5-LOX durch AKBA extrem unwahrscheinlich ist. 3) Catepsin G muss als wesentliches Target für die entzündungshemmende Wirkung des Weihraucharzes angesehen werden, da die IC50-Werte der Boswelliasäuren im Bereich der Plasmakonzentrationen oder sogar darunter liegen. 4) Pharmakologische Tests in Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe Werz haben ergeben, dass die Boswelliasäuren ohne 11-Keto-Gruppe wesentlich wirksamere Catepsin-G-Inhibitoren sind als die Boswelliasäuren mit 11-Keto-Gruppe. Zusätzlich zur Targetsuche haben wir – teilweise durch Molecular Modelling geleitet – neue Derivate von Boswelliasäuren synthetisiert. Insbesondere Carboxymethylboswelliasäure und der Oxalsäurehalbester zeigen eine erhöhte Aktivität. Zum ersten Mal wurden auch Verbindungen aus dem Weihrauchharz isoliert, die über einen oxidativ geöffneten A-Ring verfügen. Pharmakologische Tests von diesen Substanzen stehen noch aus.
Publications
- 3-O-acetyl-11-keto-boswellic acid decreases basal intracellular Ca2+ levels and inhibits agonistinduced Ca2+ mobilization and mitogen-activated protein kinase activation in human monocytic cells. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 316, 224-232 (2006)
Poeckel, D.; Tausch, L.; George, S.; Jauch, J.; Werz, O.
- Boswellic acids stimulate arachidonic acid release and 12-lipoxygenase activity in human platelets independent of Ca2+ and differentially interact with platelet-type 12-lipoxygenase. Molecular Pharmacology 70, 1071-1078 (2006)
Poeckel, D.; Tausch, L.; Kather, N.; Jauch, J.; Werz, O.
- Mechanisms underlying the anti-inflammatory actions of boswellic acid derivatives in experimental colitis. American Journal of Physiology 290, G1131-G1137 (2006)
Anthoni, C.; Laukoetter, M. G.; Rijcken, E.; Vowinkel, T.; Mennigen, R.; Muller, S.; Senninger, N.; Russell, J.; Jauch, J.; Bergmann, J.; Granger, D. N.; Krieglstein, C. F.
