Das prothrombotische Zusammenspiel zwischen valvulären Makrophagen, zirkulierenden Monozyten und Thrombozyten als initiierenden und begünstigenden Faktor der bakteriellen Invasion in der bakteriellen Endokarditis

• Antragsteller: Dr. Rainer Kaiser
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 535810218

Innate Immunzellen verfügen als ursprünglichster Teil des Immunsystems über ein breites Repertoire an zytotoxischen Molekülen sowie Adhäsions- und Phagozytose-Faktoren, die eine rasche Elimination eindringender Mikroorganismen begünstigen. Hierbei werden insbesondere myeloide Zellen durch zirkulierende Thrombozyten unterstützt, die einerseits direkte bakterizide Funktionen ausüben können und andererseits Rekrutierung und Aktivierung myeloider Zellen beeinflussen. Obwohl die gegenseitige Aktivierung beider Zelltypen ein protektives Ziel verfolgt, nämlich die Eindämmung von Infektionen, kann eine reziproke Hyperaktivierung zur lokalen Gewebeschädigung bis hin zum globalen Organversagen führen. Dieser als Thromboinflammation bezeichnete Zustand ist durch eine generalisierte, ungerichtete Zellaktivierung mit diffuser Gerinnselbildung gekennzeichnet und überführt den eigentlich protektiven Mechanismus in einen pathologischen Zustand, der dem Wirtsorganismus schaden kann. Die infektiöse Endokarditis, die durch eine direkte Infektion der Herzinnenhaut und insbesondere der Herzklappen durch hochvirulente Keime wie Staphylococcus aureus entsteht, ist ein potentiell tödliches Krankheitsbild, das durch eine systemische Aktivierung von Thrombozyten, Gerinnungsproteinen und innaten Immunzellen gekennzeichnet ist. Aufgrund unspezifischer Symptome, konsekutiv verzögerter Diagnosestellung sowie der Ausbildung lokaler und systemischer Komplikationen beträgt die Mortalität der Endokarditis bis zu 30% innerhalb eines Monats. Während bisherige Arbeiten vor allem die Interaktion zwischen Bakterien und Plättchen oder die Rolle von Neutrophilen beleuchtet haben, ist bislang unklar, inwieweit zirkulierende Monozyten und klappenresidente, endokardiale Makrophagen sowie deren Zusammenspiel zu Initiation und Progression der infektiösen Endokarditis beitragen. Im Rahmen einer translationalen Immunphänotypisierungsstudie habe ich zirkulierende Monozyten sowie gewebsresidente Makrophagen mithilfe modernster Methoden wie single-cell RNA-Sequenzierungen und Massenspektrometrie untersucht. Hierbei zeigt sich in vorläufigen Daten eine systemische, prothrombotische Aktivierung zirkulierender Monozyten sowie eine monozytäre Infiltration und eine relative Reduktion residenter Makrophagen in resezierten Klappen von Endokarditis-PatientInnen. Im vorliegenden Projekt möchte ich nun mithilfe eines murinen Modells der S. aureus-induzierten Endokarditis, transgener Mauslinien, funktionellen in vitro-Methoden sowie modernsten Multi-Omics-Techniken untersuchen, inwieweit zirkulierende Monozyten und klappenresidente Makrophagen sowie ihr Zusammenspiel mit Thrombozyten zur Initiation und Progression der infektiösen Endokarditis beitragen. Ziel ist es, Endokarditis-spezifische Signaturen in diesen Immunzellen zu ermitteln, um einerseits neue mechanistische Einblicke, andererseits neue diagnostische und therapeutische Zielstrukturen für dieses schwere Krankheitsbild zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen