Die funktionelle Bedeutung des "Secretory Leukocyte Protease Inhibitors" (SLPI) für die Magenschleimhaut am Modell der H.pylori-vermittelten Erkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Mittelpunkt des Projektes stand die Regulation und pathophysiologische Funktion des epithelialen Serinproteaseinhibitors „Secretory Leukocyte Protease Inhibitor, SLPI) im Kontext mit der chronischen Entzündung wie die H. pylori-Gastritis. Die im Vorfeld des Projektes dokumentierte Reduktion der mukosalen SLPI-Gehalte durch H. pylori wurde mittels eines in vitro Modells (AGS-Zellen) und verschiedenen ex vivo Studien weiter charakterisiert. Die H. pylori-induzierte Reduktion der SLPI Expression wird durch einen löslichen Faktor von H. pylori induziert und ist unabhängig von einem direkten Kontakt zwischen Epithelzelle und dem Bakterium. Der „induzierende Faktor“ ist ein Protein mit einer Molekülmasse von >100kDa, dessen Identifizierung noch aussteht. Die Reduktion der SLPI-Proteinexpression wird im Wesentlichen durch posttranslationale Prozesse vermittelt und ist unabhängig von der bakteriellen Biosynthese. Der zugrunde liegende Prozess konnte im AGS-Zellkulturmodell allerdings nicht identifiziert werden. Es konnten keine Beweise für (I) einen proteolytischen Abbau durch Wirts- bzw. bakterielle Proteasen und (II) eine Inaktivierung durch Veränderungen des Redoxgleichgewichtes gefunden werden. Die basale Genexpression des SLPI wird in Epithelzellen über einen Zn2+-anhängigen Prozess/Mechanismus auf der Transkriptebene reguliert, ohne das die dabei involvierten Enzyme/Mechanismen identifiziert wurden. Die Infektion führt zu einer Aktivierung bzw. Induktion der Genexpression von Protease-aktivierten Rezeptor-2 (PAR2) und Progranulin. Für beide Moleküle wurde eine regulatorische Bedeutung des Elastase-SLPI Gleichgewichtes für jeweilige Funktion vermutet. Die Studien belegen, dass die H. pylori-Infektion mit einer erhöhten Progranulin-Expression assoziiert ist, das SLPI aber keine regulatorische Funktion für das Progranulin besitzt. Im Gegensatz dazu bleibt die PAR2-Expression im Rahmen der H. pylori-Gastritis unverändert, die erhöhten Elastaseaktivität in der Mukosa, der aus den verminderten SLPI-Gehalten resultiert, scheinen aber zu der Aktivierung dieses Signalweges (z.B. Sekretion proinflammatorischer Zytokine) beizutragen. Die Untersuchung von H. pylori-infizierten Probanden erbrachte den Nachweis, dass die bisher ausschließlich auf das Antrum beschränkte Reduktion des SLPI auch in der Korpusmukosa und in geringerem Maße in der Kardiaschleimhaut nachweisbar ist. Zusätzliche Studien zur immunologischen Charakterisierung der H. pylori-Gastritis haben neue Ergebnisse zur Rolle der regulatorischen T-Zellen und Th17-Zellen für die Ausprägung der Gastritis erbracht. Im Gegensatz zur H. pylori-induzierten Gastritis zeigte die mit der Gastroösophagealen Refluxerkrankung (GERD) assoziierte Ösophagitis keine Veränderungen der mukosalen SLPI-Expression. In der chronisch entzündeten Ösophagusschleimhaut konnte erstmals eine starke Induktion und Aktivierung von PAR2 nachgewiesen werden, die mit den histomorphologischen Veränderungen korrelierte. Die funktionelle Bedeutung dieses Regulationsweges wurde durch eine pH-abhängige Induktion der IL-8 Expression in Plattenepithelzelllinien bewiesen. Im Gegensatz zur H. pylori-Gastritis hat SLPI keine Bedeutung in der GERD.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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