Physiologie des orphan G-Protein-gekoppelten Rezeptors GPR34

• Antragsteller: Professor Dr. Torsten Schöneberg
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2002 bis 2007
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5359322

Die Mitglieder der sogenannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) rekrutieren die größte Familie membranbeständiger Rezeptormoleküle und stellen mit über 60% den Hauptangriffspunkt für Pharmakotherapeutika dar. Der Hälfte aller identifizierten GPCR (olfaktorische GPCR). Zahlreiche "orphan" GPCR konnten in den letzten Jahren "deorphanisiert" werden und offenbarten bis dato unbekannte physiologische Funktionen. Kürzlich gelang unserer Arbeitsgruppe die Isolierung eines bisher unbekannten Rezeptors (GPR34), der nukleotid-bindenden Rezeptoren ähnlich ist, aus einer fötalen cDNA-Bank. Strukturell gehört der GPR34 in die neue Gruppe von ADP-Rezeptoren und ist unter anderem in Granulozyten exprimiert. Eine initiale phylogenetische Anlayse ergab eine hohe Konservierung innerhalb der Vertebraten bis hin zu Knorpelfischen. Erste Versuche, den Liganden aus Gewebepräparationen zu identifizieren, ergaben eine agonistisch-wirkende, hitze- und säurestabile Fraktion aus Gehirngewebe und Blutplasma, die durch die Reinigung an C18-Säulen gewonnen wurde. Der GPR34 koppelt wahrscheinlich wie der ADP-Rezeptor an Gi/o-Proteine. Wichtigstes Ziel der pharmakologischen Untersuchungen ist die Identifizierung des natürlichen Liganden und die Charakterisierung der Signaltransduktion. In weiteren molekularbiologischen Untersuchungen soll die genomische Struktur einschließlich des Promotors und der Expressionsregulation analysiert werden. Zur Klärung der physiologischen und pathophysiologischen Relevanz soll ein GPR34-defizientes Mausmodell hergestellt werden. Es wird erwartet, dass durch diese Untersuchungen neuartige Einblicke in ein phylogenetisch hoch konserviertes Rezeptor/Liganden-System erlangt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen