Die Bedeutung von Wachstumsfaktoren und UV-Strahlungen bei der Melanomentstehung - Experimentelle Untersuchungen an Hautrekonstrukten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Untersuchungen zum Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor FGFR4 im malignen Melanom beim Menschen haben ergeben, dass der Polymorphismus Gly388Arg signifikant mit der Tumordicke assoziiert ist, allerdings keinen Einfluss auf das Überleben der Patienten zu haben scheint. Demgegenüber konnte gezeigt werden, dass die Proteinexpression des FGFR4-Rezeptors in malignen Melanomen signifikant mit ungünstigen prognostischen Faktoren korreliert und mit einem reduzieren Gesamt- und rezidivfreien Überleben assoziiert ist. In immunhistochemischen Studien von benignen und malignen melanozytären Tumoren konnte die Ko-Expression der Wachstums faktoren bFGF und SCF mit ihren jeweiligen Rezeptoren FGFRl und c-kit nachgewiesen werden, wobei die starke Expression von c-kit in den Tumorzellen nahe der Epidermis und von bFGF in der Dermis auf die Umgebungs abhängigkeit der Wachstumsfaktor-Expression hinweist. Die transkriptioneile Regulation des Filamentproteins Nestin in malignen Melanomen konnte näher aufgeklärt werden. Anstelle des durch andere Publikationen vermuteten neuronalen Transkriptionsfaktors BRN2 wurde in siRNA-Studien gefunden, dass die der Sry-Box (SOX)-Familie angehörigen Transkripfionsfaktoren S0X9 und SOXIO die Nestin-Expression positiv beeinflussen, wobei sie synergistisch zu wirken scheinen. Die Proteinexpression von SOX9/10 und BRN2 konnte in Melanomgeweben nachgewiesen werden. Während Östrogen wachstumsstimulierende Effekte auf Melanozyten hat, können Progesteron oder bestimmte Gestagene diese Effekte reduzieren, was unsere In-vitro-Studien aufzeigen konnten. Der Gestagen-Anteil in oralen Kontrazeptiva könnte also entscheidend sein, ob sie für die Entwicklung von Hyperpigmentiemngen prädisponieren oder nicht. In einem organotypischen Hautmodell (Hautrekonstmkte) in vitro konnte ein Einfluss von UV-Strahlung auf das Wachstum von malignen Melanomzelien festgestellt werden, wobei UVA das Wachstum forderte und UVB das Wachstum eher hemmte. Erstmals weisen diese Studien darauf hin, dass auch bereits manifeste maligne Melanome in der Haut durch UV-Strahlung beeinflusst werden können. Humane Melanozyten wurden in Hautrekonstmkten in vitro zum Wachstum durch die parakrine Wirkung von bFGF und durch UV-Strahlung angeregt. Die beobachtete Ausbildung von Clustem und Invasion in der Dermis sowie die Melanozytenhyperplasien nach Transplantation auf immundefiziente Mäuse wies auf eine beginnende Transformation der Melanozyten hin.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- „Die Bedeutung von BRN-2 und Nestin beim malignen Melanom". Dissertation
Anna Flammiger
- „Einfluss ultravioletter Strahlung auf Melanomzellen in Hautrekonstrukten". Dissertation
Kathrin Hölzle
- „Einfluss von Östrogenen und Gestagenen auf humane Melanozyten". Dissertation
Christine Wiedemann
- „Proteinexpression und Genpolymorphismus des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors-4 (FGFR4) bei Patienten mit malignen Melanomen". Dissertation
Dominik Mestel
- (2005) Invasion of activated melanocytes is stimulated by ultraviolet radiation in human skin reconstructs. Arch Dermatol Res 296:443
Nägele U, Herlyn M, Berking C
- (2006) FGFR4 Arg388 Allele correlates with tumour thickness and FGFR4 protein expression with survival of melanoma patients. Brit J Cancer 94:1879-1886
Streit S, Mestel DS, Schmidt M, Ullrich A, Berking C
- (2007) Protein expression of melanocyte growth factors (bFGF, SCF) and their receptors (FGFR-1, c-kit) in nevi and melanoma. J Cutan Pathol 34:7-14 (1,2)
Giehl KA, Nägele U, Volkenandt M, Berking C
