3-Methylcrontonyl-CoA: Carboxylase Mangel Charakterisierung der Variabilität von Phänotyp und Genotyp

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Wulf Röschinger
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2002 bis 2006
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5360527

Der isolierte 3-Methylcrotonyl-CoA: Carboxylase (MCC) Mangel ist eine angeborene Störung im Abbau der Aminosäure Leucin. Es sind sowohl bis ins Erwachsenenalter asymptomatische als auch frühe letale Verläufe beschrieben. Die Ursachen des variablen Phänotyps sind nicht verstanden. Das Enzym ist zusammengesetzt aus alph- und beta-Untereinheiten. Die kodierenden humanen Gene MCCA und MCCB wurden in unserer Arbeitsgruppe kloniert und erste Mutationen beschrieben. Die Erweiterung des Neugeborenen-Screenings mittels Tandem-Massenspektrometrie in Bayern erbrachte die überraschende Erkenntnis, daß der MCC Mangel wahrscheinlich die häufigste organische Azidämie (etwa 1 : 40 000) darstellt und asymptomatische Mutationsträger existieren, über deren Risiko und Prognose derzeit noch keine Aussagen möglich sind. Es müssen daher potenziell vorliegende Phänotyp-Genotyp Korrelationen erarbeitet und die erhobenen Daten hinsichtlich möglicher prognostischer Aussagekraft überprüft werden. Hierzu sollen im Neugeborenen-Screening diagnostizierte Säuglinge, in Familienuntersuchungen erfaßte asymptomatische Patienten sowie symptomatische Patienten klinisch, biochemisch und molekularbiologisch charakterisiert und verglichen werden. Dazu ist vorgesehen, a) hoch sensitive tandem-massenspektrometrisch gestützte Enzym-Assays zu etablieren, b) zugrunde liegende Mutationen zu identifizieren und c) die ursächlichen Mutationen funktionell eingehend zu charakterisieren. Durch das Projekt werden neue Kenntnisse zum besseren Verständnis dieser metabolischen Störung erwartet und dadurch praktische Fortschritte in der Beratung von betroffenen Patienten und deren Familien.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Adelbert Roscher