Restenose nach koronarer Stentimplantation: Bedeutung der Rekrutierung hämatopoetischer Progenitorzellen in der Pathophysiologie der Neuintimaformation und als Marker zur Risikostratifizierung
Final Report Abstract
Ziel dieser Studie war es, die Bedeutung der Rekrutierung von Progenitorzellen aus dem Knochenmark in der Determinierung des Restenoserisikos im Mausmodell zu untersuchen. In einem Mausmodell konnten wir anhand von heterologen Knochenmarkstransplantationen zeigen, dass das genetisch determinierte Risiko auf eine Gefäßverletzung mit einer starken Neointimabildung zu reagieren von den transplantierten Knochenmarkszellen abhing: Während die Knochenmarktransplantation von C57BL/6-Spendern in 129Xl/SvJ-Empfänger mit einer signifikant verminderten Neointimabildung einherging, fühlte die Knochenmarktransplantation von 129Xl/SvJSpendern in C57BL/6-Empfänger zu einer profunden Zunahme der Neointimabildung. Sowohl die Entzündungsreaktion als auch die Rekrutierung hämatopoetischer Zellen an den Ort der Gefäßverletzung war in Mäusen mit Knochenmarkszellen von 129Xl/SvJ-Spendern verstärkt, während die Reendothelialisierung vermindert war. Somit belegen diese Versuche unsere Hypothese, dass zirkulierende Knochenmarkszellen eine entscheidende Rolle in der genetischen Determinierung der Reaktion der Gefäßwandwand auf eine Verletzung spielen. Weiterhin untersuchten wir die Hypothese, dass die CXCR3 Chemokine ff 10 und M1G eine wichtige Rolle in der Thl-lmmunantwort nach arterieller Gefäßverletzung spielt. IP10 und MIG waren nach Gefäßwandverletzung im Mausmodell auf mRNA- und Proteinebene vermehrt exprimiert und führten zu einer vermehrten Rekrutierung CXCR3+ T-Zellen, hämatopoeüscher Progenitorzellen und Endothelzellen in die verletze Gefäßwand. In CXCR3-defizienten Mäusen und in Mäusen, die mit einen Antikörpercocktail gegen IP10 und MIG behandelt waren zeigte sich, dass eine Hemmung des CXCR-3-Systems zu einer signifikant verminderten Neointimabildung nach Gefäßwandverletzung führt. Die zelluläre Zusammensetzung der Neointima dieser Tiere ergab eine signifikant verminderte Rekrutierung von CD45-postiven Leukozyten und CD3-positiven T-Zellen. Im Gegensatz dazu war die Reendothelialisierung in der CXCR-3-defizienten Tieren signifikant verbessert im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen, Als zugrunde liegenden molekularen Mechanismus konnte eine verminderte niTOR-Aktivierung in den CXCR3-defizienten Mäusen nachgewiesen werden. Unsere Daten deuten somit auf eine wichtige Rolle des CXCR-3-Systems in der Pathogenese vasoproliferativer Erkrankungen hin und eröffnen neue therapeutische Optionen bei kardiovaskulären Erkrankungen.
Publications
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