Untersuchungen zur Funktion von Chemokinrezeptoren in der Pathogenese chronischer Gelenkentzündungen
Final Report Abstract
Im Rahmen des Forschungsprojekts wurde die Bedeutung von Chemokinrezeptoren in der Gelenkentzündung untersucht. Im Tiermodell der murinen Collagen-induzierten Arthritis, welches zur Erforschung von neuen Therapien zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis etabliert ist, haben wir die Auswirkung einer Antikörpertherapie mit anti-CCR2 Antikörpern (MC-21) untersucht. Die Ergebnisse wurden 2007 in der ruhrenden Zeitschrift für Rheumatologie "Arthritis and Rheumatism" veröffentlichet. Zusammenfassend fanden wir eine deutliche Abschwächung der laufenden Gelenkentzündung, der Gelenkdestruktion und Entzündugswerte im Blut der Mäuse wenn diese mit einer niedrigen Dosis von MC-21 Antikörper behandelt wurden. Wurden jedoch MC-21 Antikörper in einer hohen Dosis gegeben, kam es zu einer deutlichen Verschlechterung der Gelenkentzündung und Gelenkdestruktion. Durch die durchflußzytometrische Analyse verschiedener Subgruppen von weißen Blutkörperchen und Experimente in der Zellkultur konnten wir zeigen, dass eine niedrige Dosis von MC-21 Antikörpern ausreicht, um eine Untergruppe von entzündungsassoziierten Monozyten (Grl+/CCR2+ Monozyten) aus dem Blut und den entzündeten Gelenken der Mäuse zu eliminieren. Eine hohe Dosis von MC-21 Antikörpern fuhrt darüber hinaus zu einer Aktivierung von basophilen Granulozyten, welche vermehrt proinflammatorische Zellbotenstoffe (IL-6) ausschütten und damit eine Verschlechterung der Gelenkentzündung bewirken. Analog kann eine Exazerbation der Gelenkentzündung auch über eine Aktivierung von basophilen Granulozyten durch Vernetzung von IgE- Rezeptoren mit anti-IgE-Antikörper bewirkt werden. Diese tierexperimentellen Daten verdeutlichen die Rolle von pro-inflammatori sehen Monozyten in der Gelenkentzündung, da deren Eliminierung zu einer signifikanten Besserung der Erkrankung fuhrt. Die Depletion dieser Monozyten-Subpopulation stellt eine neue therapeutische Strategie dar. Zugleich ist die Entwicklung von anti-CCR2 Antikörpern zur Arthritisbehandlung im Menschen aufgrund des dosisabhängigen Effekts mit der Gefahr einer Verschlechterung als riskant zu bewerten. Als weiterer Schwerpunkt des Forschungsprojekts wurde die Expression und Funktion des Chemokinrezeptors CCR7 auf Synovialfibroblasten von Patienten mit Rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis untersucht. Das Manuskript befindet sich in Revision bei "Rheumatology". Synovialfibroblasten wurden aus Patientengewebe isoliert, das bei Gelenkersatzoperationen anfällt. Durchflußzytometrisch konnte eine CCR7 Expression sowohl aus Synovialfibroblasten von Patienten mit Rheumatoider Arthritis als auch mit Osteoarthritis nachgewiesen werden, jedoch nicht auf Synovialfibroblasten der Haut gesunder Personen. Die funktionelle Aktivität von CCR7 auf Synovialfibroblasten wurde mit Hilfe von CCR7 Liganden in Migrationsexperimenten nachgewiesen. Zusätzlich fanden wir, dass eine Aktivierung von CCR7 durch den Liganden CCLI9 zu einer signifikanten Ausschüttung von VEGF führt, welches in der Gelenkentzündung eine bedeutende Rolle in der Gefäßneubildung und Ausbildung von Pannusgewebe spielt. CCL19 wird bekanntermaßen im entzündeten Synovialgewebe von Patienten mit Rheumatoider Arthritis delektiert. Über die Stimulation von Synovialfibroblasten und Ausschüttung von VEGF könnte demnach CCL19 indirekt zur Gefäßneubildung, Ausbildung von Pannusgewebe und Destruktion in der Gelenkentzündung beitragen.
Publications
- 2007. Tageting CCR2+GR1+ monocytes in collagen-induced arthritis. 2007. Arthritis Rheum. 56(9): 2975-2985
H. Brühl, J. Cihak, J. Plachy, L.Kunz-Schughart, M. Niedermeier, A. Denzel, M. Rodriguez Gomez, Y. Talke, B. Luckow, M. Stangassinger and M. Mack
