Untersuchung der Freisetzungsmechanismen von Attraktionssignalen apoptischer und nekrotischer Zellen und deren Einfluss auf die Aktivierung der Immunantwort
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Eliminierung apoptotischer Zellen durch Phagozyten spielt eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gewebshomöostase mehrzelliger Organismen. Störungen in diesem Prozess führen zum Eintritt der sekundären Nekrose, und das intrazelluläre Material, was hierbei freigesetzt wird, kann Entzündungsreaktionen stimulieren und damit die Entstehung von chronischer Inflammation und Autoimmunität fördern. Für die effiziente Eliminierung apoptotischer Zellen hat sich ein komplexes System aus löslichen "Find-me"- und zellständigen "Eat-me"-Signalen, die durch eine Vielzahl zugehöriger Phagozyten-Rezeptoren und Brückenproteine erkannt werden, entwickelt. Im geförderten Projekt haben wir uns mit dem "Find-me"-Signal Lysophosphatidylcholine (LPC), den molekularen Mechanismen seiner Produktion und Freisetzung und dem zugehörigen Phagozyten- Rezeptor beschäftigt. Unsere Untersuchungen haben ergeben, dass die ß-lsoform der Caunabhängigen Phospholipase A2 (iPLA2ß) Caspase-3 abhängig gespalten und dadurch konstitutiv aktiviert wird, was zur Produktion von LPC führt. Im zweiten Schritt wird LPC durch den ABC- Transporter ABCAI externalisiert und sezerniert. Den phagozytären Rezeptor, der die LPC-stimulierte Migration vermittelt, konnten wir identifizieren als den G-Protein-gekoppelten Rezeptor G2A. Darüber hinaus haben wir uns mit der Rolle von Annexin AI (anx A1), einem endogenen PLA2-lnhibitor, der während des Zelltods externalislert wird, beschäftigt. Entgegen unserer Erwartungen ist anx AI nicht an der Regulierung der PLA2-Aktivität während der Apoptose beteiligt. Stattdessen konnten zeigen, dass externalisiertes anx AI zum einen als Brückenprotein die phagozytotische Aufnahme sterbender Zellen fördert. Zum zweiten unterdrückt es als Anti-Inflammin sekundär nekrotischer Zellen die postphagozytotische Produktion pro-inflammatorischer Zytokine durch Makrophagen. Damit stellt die Externalisierung von anx AI während der sekundären Nekrose ein wichtiges "Notfall-Prog ramm" dar, das inflammatorischen Prozessen entgegenwirkt, wenn die rechtzeitige Eliminierung apoptotischer Zellen versagt. Diese Ergebnisse liefern neue Einblicke in den komplexen Prozess der Eliminierung sterbender Zellen, Für zukünftige Untersuchungen ist besonders die Frage interessant, ob Störungen im LPC/G2A Ligand-Rezeptor-System bzw. Deregulationen bei der Externalisierung von anx AI im Zusammenhang mit der Entstehung von chronischer Inflammation und Autoimmunität eine Rolle spielen und - falls ja - dies als diagnostischer Biomarker bzw. als Ansatzpunkt für molekulare Therapien geeignet ist Die Fortsetzung dieses Projekts erfolgt im Rahmen des SFB 685 'Immunotherapy: From basic research to clinical applications' als Teilprojekt A2 'Influence of soluble factors released by dying cells on phagocytic cells ofthe innate immune system'.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2006). Demonstration of PDC-El subunits as major antigens in the complement-fixing fraction M4 and re-evaluation of PDC-E1-specific antibodies in PBC patients. Liver Int 26, 846-855
Berg, C.P., Stein, G.M., Klein, R., Pascu, M., Berg, T., Kammer, W., Priemer, M., Nordheim, A., Schulze-Osthoff, K., Gregor, M.
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(2007). Mitochondria are not required for death receptor-mediated cytosolic acidification during apoptosis. Apoptosis 12, 623-630
Waibel, M., Kramer, S., Lauber, K., Lupescu, A., Manns, J., Schulze-Osthoff, K., Lang, F., and Wesselborg, S.
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(2007). Platelets recruit human dendritic cells via Mac- 1/JAM-C interaction and modulate dendritic cell function in vitro. Arterioscler Thromb Vasc Biol 27, 1463-1470
Langer, H.F., Daub, K., Braun, G., Schönberger, T., May, A.E., Schaller, M., Stein, G.M., Stellos, K., Bueltmann, A., Siegel-Axel, D.
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(2008). Aktmediated phosphorylation of CDK2 regulates its dual role in cell cycle progression and apoptosis. J Cell Sci 121, 979-988
Maddika, S., Ande, S.R., Wiechec, E., Hansen, LL., Wesselborg, S., and Los, M.
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(2008). Apoptosis-associated antigens recognized by autoantibodies in patients with the autoimmune liver disease primary biliary cirrhosis. Apoptosis 13, 63-75
Berg, C.P., Stein, G.M., Keppeler, H., Gregor, M., Wesselborg, S., and Lauber, K.
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(2008). Cancer stem cell markers in common cancers - therapeutic implications. Trends Mol Med 14, 450-460
Klonisch, T., Wiechec, E., Hombach-Klonisch, S., Ande, S.R., Wesselborg, S., Schulze-Osthoff, K., and Los, M.
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(2008). Migration to apoptotic "find-me" signals is mediated via the phagocyte receptor G2A. J Biol Chem 283, 5296-5305
Peter, C , Waibel, M., Radu, C.G., Yang, L.V., Witte, O.N., Schulze-Osthoff, K., Wesselborg, S., and Lauber, K.
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(2008). S100A8/A9 at low concentration promotes tumor cell growth via RAGE ligation and MAP kinase-dependent pathway. J Leukoc Biol 83, 1484-1492
Ghavami, S., Rashedi, I., Dattilo, B.M., Eshraghi, M., Chazin, W.J., Hashemi, M., Wesselborg, S., Kerkhoff, C , and Los, M.
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(2009). Cell surface extemalization of annexin Al as a failsafe mechanism preventing inflammatory responses during secondary necrosis. J Immunol 183:8138-47
Blume, K., Soeroes, S., Waibel, M., Keppeler H., Wesselborg, S., Herrmann, M., Lauber, K.
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(2009). The Akt inhibitor triciribine sensitizes prostate carcinoma cells to TRAIL-induced apoptosis. Int J Cancer 125, 932-941
Dieterle, A., Orth, R., Daubrawa, M., Grotemeier, A., Alers, S., Ullrich, S., Lammers, R., Wesselborg, S., and Stork, B.
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(2010). Dangerous attraction: phagocyte recruitment and danger signals of apoptotic and necrotic cells. Apoptosis
Peter, C, Wesselborg, S., Herrmann, M., Lauber, K.
