Untersuchung der Freisetzungsmechanismen von Attraktionssignalen apoptischer und nekrotischer Zellen und deren Einfluss auf die Aktivierung der Immunantwort

• Applicant: Professor Dr. Sebastian Wesselborg
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2002 to 2010
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5363039

Die Phosphatase Calcineurin spielt eine zentrale Rolle bei der T-Zellrezeptor vermittelten Aktivierung des Transkriptionsfaktors NFAT, welcher die Expression einer Vielzahl von immunologisch relevanten Zytokinen kontrolliert. Calcineurin wird durch Bindung des Ca2+/Calmodulin-Komplexes aktiviert, welcher durch eine Konformationsänderung das katalytisch aktive Zentrum von der autoinhibitorischen Domäne befreit. Im Rahmen der Apoptose werden Proteasen der Caspase-Familie aktiviert. Wir konnten zeigen, daß in apoptotischen Tumorzellen Caspase-3 die Calmodulin-bindende Domäne und die autoinhibitorische Domäne entfernt und hierdurch Calcineurin konstitutiv aktiviert, welches dadurch NFAT in Abwesenheit von Ca2+/Calmodulin binden und aktivieren kann. Dieser vollkommen neue Aktivierungsmechanismus von Calcineurin ermöglicht die Ca2+-unabhängige Zytokinexpression in apoptotischen Zellen. Es sollen nun verschiedene funktionelle Aspekte der Caspase-vermittelten Aktivierung von Calcineurin untersucht werden: (i) die Interaktion von apoptotischen Tumorzellen mit dendritischen Zellen im Rahmen der antitumoralen Immunantwort, (ii) die Rolle der Caspase/Calcineurin-vermittelten Expression des CD95-Liganden bei der Elimination von Tumorzellen, (iii) die Rolle der Caspase-vermittelten Aktivierung von Calcineurin für die T-Zellaktivierung.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professorin Dr. Kirsten Lauber