Heterologe Expression und Charakterisierung von Biosynthese und Funktion des Adrenoleukodystrophie-Proteins (ALDp)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das geförderte Projekt „Heterologe Expression und Charakterisierung von Biosynthese und Funktion des Adrenoleukodystrophie-Proteins (ALDp)" gliederte sich in Arbeiten zu peroxisomalen ABC-Transportern (ABCD1 und 3 verwandte Proteine) und Arbeiten zu ABCA3. Aufgrund der wissenschaftlichen Aktualität und verschiedener Parallelen zu den peroxisomalen ABC-Transportern wurde mit ABCA3 auch ein Protein der ABCA-Gruppe bearbeitet. Als Ergebnisse der ABCD1-Arbeiten sind zu nennen: 1. Die Identifikation und exakte molekulare Charakterisierung eines Targetingsignals eines peroxisomalen Membranproteins, der Nachweis, dass ein Fehltargeting (an das falsche Organell) die Ursache von Adrenoleukodystrophie sein kann. 2. Die Expression von ABCD1 in Insektenzellen und die Verwendung des Proteins zur Charakterisierung der Interaktionen mit anderen Mitgliedern der Gruppe (wobei die Schwierigkeiten der Expression weitere Experimente verhindert haben). 3. Die Charakterisierung von ABCD1 Mutationen in 34 Familien mit Identifikation von Mutationen, welche die Domänenfunktion besonders beleuchten. Als Ergebnis der ABCA3-Arbeiten sind zu nennen: 1. Die Generierung und Charakterisierung eines Mausmodells für die Erkrankung ABCA3-Mangel. 2. Die Identifikation von Lipidsubstraten von ABCA3. 3. Die Entdeckung von ABCA3 als relevant für die Sekretion von Phospholipiden in der Milch. Anwendungsaspekte bezüglich ABCA3 könnten sich aus einem besseren Verständnis der Rolle von ABCA3 bei Lungenerkrankungen sowie bei der Milchsekretion ergeben. Dieser Thematik soll in weiteren Untersuchungen eine besondere Rolle zukommen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Targeting of the human adrenoleukodystrophy protein to the peroxisomal membrane by an internal region containing a highly conserved motif. Eur J Cell Biol. 2003 Aug;82(8):401-410
P. Landgraf, P.U. Mayerhofer, R. Polanetz, A.A. Roscher, A. Holzinger
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Targeted inactivation of the murine ABCA3 gene leads to respiratory failure in newborns with defective lamellar bodies. Biochem Biophys Res Comm, 2007; 359(4):947- 951
M. Hammel, G. Michel, M. Klaften, C. Höfer, J. Müller-Höcker, M. Hrabé de Angelis, A. Holzinger
