Die Rolle von epithelialem Zelltod für die Wiederherstellung der Darmbarriere im Zuge der Abheilung von Darmentzündung

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Becker
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 536563567

Chronisch Entzündliche Darmerkrankungen (CED) werden durch einen Teufelskreis aus epithelialem Zelltod angetrieben, der zu einer Beeinträchtigung der Barrierefunktion, mikrobieller Infiltration und einer übermäßigen Aktivierung des Immunsystems führt, was wiederum zu weiterem epithelialem Zelltod führt. Umgekehrt ist das Abklingen der Darmentzündung mit einer epithelialen Restitution und der Wiederherstellung einer robusten Barrierefunktion verbunden, um diesen Teufelskreis zu durchbrechen. Die Mechanismen, durch die die Epithelbarriere in einem zytotoxischen entzündlichen Milieu während eines Entzündungsschubs wiederhergestellt wird, sind weitgehend unbekannt. Wir konnten zeigen, dass dysregulierte Nekroptose ein Promotor chronischer Darmentzündung ist. Kürzlich konnten wir darüber hinaus zeigen, dass der Lipidmediator Prostaglandin E2 (PGE2) durch Bindung an den EP4-Rezeptor auf Darmepithelzellen in der Lage ist, das Abklingen einer Darmentzündung zu induzieren. Als Mechanismus konnte eine EP4-vermittelte Inhibition der RIPK3-MLKL-induzierten Epithelzellnekroptose identifiziert werden. Weiterhin konnten wir in Vorarbeiten neuartige EP4-Agonisten mit therapeutischer Wirksamkeit in präklinischen Modellen für CED identifizieren und einen positiven Effekt einer hohen EP4-Expression bei Patienten mit CED nachweisen. In dem hier beantragten Projekt werden wir diese Arbeiten fortsetzen, wobei der Schwerpunkt auf der Entschlüsselung der molekularen Mechanismen der EP4-vermittelten Entzündungshemmung und der Entwicklung und Evaluierung neuartiger EP4-Agonisten liegt. Entsprechend soll der EP4-vermittelten Schutz der Epithelbarriere auf molekularer Ebene untersucht werden und die Verbindung zwischen dem Prostanoid-Signalweg und der Nekrosombildung aufgeklärt werden, sowie der Einfluss pro- und anti-inflammatorischer Signalwege auf diese untersucht werden. Da wir zeigen konnten, dass eine Aktivierung des EP4-Rezeptors eine Auflösung der Darmentzündung begünstigt, soll darüber hinaus ein wirkspezifischer EP4-Rezeptor-Agonist entwickelt werden. Um dies zu erreichen, werden wir bereitgestellte Kandidatenmoleküle in vivo auf ihre Wirksamkeit und ihre Darmspezifität untersuchen. Unsere unveröffentlichten Daten, dass neben PGE2 auch PGJ2 die Nekroptose-Induktion in IECs blockiert. Wir werden daher auch untersuchen, ob PGJ2 ähnlich effizient oder gar komplementär zu PGE2 auf das Darmepithel wirkt, und wir werden den zellulären Ursprung von PGJ2, den PGJ2-Rezeptor und die nachgeschaltete Signalgebung im Darmepithel aufklären. Zusammengefasst zielt unser Projekt darauf ab, Prostanoide als Schlüsselmoleküle der Zelltodregulation im Darmepithel zu etablieren, mit dem Ziel den Teufelskreis aus chronischer Entzündung, Epithelzelltod und Barrieredysfunktion im Darm zu durchbrechen. Wir sind zuversichtlich, dass das vorgeschlagene Projekt zu neuen Erkenntnissen über die Auflösung von CED und zu neuen Strategien für wirksame Therapien der CED führen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen