Die Rolle interstitieller Lungenmakrophagen bei der Früherkennung und Behandlung chronisch obstruktiver Lungenerkrankung

• Antragsteller: Dr. Theodore Kapellos
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 536665008

Die chronische obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine weltweit tödliche Erkrankung und zeichnet sich durch Obstruktion kleiner Atemwege, Schäden an der Alveolarwand und Entzündungen aus. Lungenmakrophagen steuern die beobachtete Pathophysiologie über das Ungleichgewicht in der Sekretion entzündungsfördernder Mediatoren, Defekte in der Makrophagen-Phagozytose und irreversibler Rekrutierung von Immunzellen und Emphysem. Darüber hinaus überwiegen aus Makrophagen stammende reaktive Sauerstoffspezies gegenüber endogenen Antioxidationsmechanismen und fördern die Seneszenz der Zellen sowie die Hypersekretion der Schleimhäute und tragen zum Risiko akuter Exazerbationen bei. In früheren Arbeiten habe ich die funktionellen Veränderungen in Lungenmakrophagenpopulationen in bronchoalveolärer Lavageflüssigkeit von COPD-Patienten im Frühstadium untersucht. Einzelzell-Transkriptomik ergab, dass Lungenmakrophagen heterogen sind. Bei COPD-Patienten weist ein interstitieller Lungenmakrophagenzustand eine verstärkte Degranulation und Phagozytose auf und es wird erwartet, dass er Proteinbiomarker exprimiert, die an der Mobilisierung von Immunzellen im Blut und dem Absterben des Epithels beteiligt sind. Meine vorläufigen Daten zeigen, dass diese interstitiellen Makrophagen für die Lungenschädigung bei COPD im Frühstadium verantwortlich sind, was darauf hindeutet, dass sie ein hervorragender Biomarker für die Frühdiagnose der Krankheit sowie ein plausibles therapeutisches Ziel sein könnten. Das aktuelle Forschungsprojekt zielt darauf ab, die Charakterisierung von Makrophagenpopulationen auf COPD im schweren Stadium auszudehnen und die alveoläre Immunlandschaft in allen Schwerestadien der Erkrankung zu analysieren. Der Phänotyp der interstitiellen Lungenmakrophagen wird in Bronchoskopieproben im frühen und schweren Stadium mit in-vitro-Funktionstests validiert und seine Kommunikationsmuster mit anderen bronchoalveolären Populationen werden mit Proteomiktests und modernsten Rechenalgorithmen aufgeklärt. Um besser zu verstehen, wie interstitielle Makrophagen an Lungenschäden beteiligt sind, wird ihre Lokalisierung im Lungengewebe mit modernster Multiplex-Immunfluoreszenz bestimmt. Angesichts ihrer zentralen Rolle in der COPD-Pathophysiologie wird dieses Projekt schließlich einen in-silico-Ansatz für die Umwidmung interstitieller Makrophagen-spezifischer Arzneimittel anwenden. In der Datenbank hinterlegte Arzneimittelkandidaten, die die entzündlichen Gensignaturen interstitieller Makrophagen bei COPD im Frühstadium umkehren, werden als potenzielle Therapeutika in die engere Wahl gezogen. Ihre immunregulatorischen Wirkungen werden in ex-vivo-Makrophagenkulturen und immunkompetenten Organoiden sowie einem Mausmodell der Rauchexposition validiert. Letztendlich wird das Projekt die Eignung interstitieller Lungenmakrophagenpopulationen als zelluläre Biomarker für die Früherkennung von COPD untersuchen und neuartige makrophagenbasierte Therapiekonzepte entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen