Modulation der Mikrogliafunktion durch Mikrobiota-produzierte Metabolite nach ischämischen Schlaganfall

• Antragstellerin: Dr. Corinne Benakis
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 536691735

Die Mikroglia, die residenten Immunzellen des Hirns, trägt aktiv zum Fortschreiten der ischämischen Läsion bei oder übt wichtige Funktionen bei der Gewebereparatur aus. In dieser Funktion steht die Mikroglia an vorderster Front, um eine breite Palette von Signalen zu empfangen, darunter auch extrinsische Faktoren, die vom Darmmikrobiom stammen. Es ist mittlerweile gut belegt, dass das mikrobielle Ökosystem des Darms das Immunsystem des Wirts durch die Synthese zahlreicher Metabolite prägt. Diese mikrobiellen Moleküle können mit den Immunzellen des Darms interagieren, den Vagusnerv stimulieren oder in den Blutkreislauf gelangen, um darüber das Hirn zu erreichen. Durch eine oder mehrere dieser drei Wirkungsweisen kann das Darmmikrobiom nach Schlaganfall möglicherweise die Mikroglia-Antwort auf die zerebrale Gewebsläsion modulieren. Allerdings ist weitgehend unbekannt, wie die mikrogliale Funktion durch mikrobielle Metaboliten im Zusammenhang mit Schlaganfällen moduliert wird. In bisherigen Experimenten haben wir identifiziert, dass die Synthese sekundäre Gallensäuren als funktional wichtige intestinale Metabolite nach einem Schlaganfall stark beeinträchtigt ist und dass der Gallensäuren-Signalweg in der Mikroglia dereguliert ist. Wir wollen daher untersuchen, wie Gallensäuren, die aus der Darmmikrobiota stammen und ins Gehirn gelangen, den akuten und chronischen Entzündungszustand der Mikroglia nach einem Schlaganfall modulieren. Um diese Forschungsfrage zu beantworten, werden wir „state-of-the-art“ Technologien, einschließlich gentechnisch veränderter Bakterien, Einzelzell-RNA-Sequenzierung, Mikroglia-Depletion und neu entwickelte bioinformatische Werkzeuge, um ähnliche Mikrobiota bei Menschen und Mäuse als translationalen Ansatz nutzen. Die Ergebnisse des beantragten Projektes können zur Entwicklung neuer therapeutischer Ziele führen, die die Mikrobiota nutzen, um die Mikrogliafunktion zu modulieren und die funktionale Regeneration nach Schlaganfall zu fördern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen