Identifizierung genetischer Veränderungen auf Chromosom 3, die an der Entstehung oder Progression des Aderhautmelanoms beteiligt sind
Final Report Abstract
Ziel unseres Forschungsvorhabens ist die Identifikation der Gene auf Chromosom 3, die an der Entstehung oder Progression des Aderhautmelanoms und insbesondere für das hohe Metasierungsrisiko der Tumore mit Monosemie 3 verantwortlich sind. Durch die Erkennung und Feinanalyse von Aderhautmelanomen mit partiellen Deletionen auf Chromosom 3 konnten wir zwei Regionen abgrenzen, UVMl (3q24-26) und UVM2 (3p25-26), die unter der Annahme eines Zwei-Schritt-Inaktivierungsmechanismus Kandidatenregionen für Tumorsupressorgene sind. Die aktuellen Analysen im letzten Jahr der Förderung (zum Abschluss der Arbeiten) waren auf eine detaillierte Analyse von UVM2 fokussiert, da drei benachbarte Gene (fls485/c3orf32, IMCD1 und LOC4Ö1050) in dieser nur etwa 2 Mb großen Region in Tumoren mit Monosemie 3 koordiniert herunterreguliert sind. Wir konnten nun durch RNAAnalysen an Primärtumoren mit Disomie 3 bei zwei dieser Gene, nämlich c3orf32 und LOC401Q50, monoallelische Expression in einigen Tumoren nachweisen. Dies ist vereinbar damit, dass bereits in Vorläuferzellen des Tumors ein Allel transkriptionell inaktiviert vorliegt und in Tumoren mit Monosomie 3 das aktive Allel verloren gegangen ist. Wir haben auch die Analysen der epigenetischen Veränderungen in UVM2 abgeschlossen. Etwa 60% aller Aderhautmelanome zeigen eine Hypermethylierung eines CpG-islands im OXTR-Gen (CpGOXTRT). Wir konnten nun zeigen, dass die Expression des OXTR-Gens durch diese epigenetische Mutation nicht beeinträchtigt wird. Da eine Beeinflussung der Transkriptionsrate durch epigenetische Veränderungen auch über große Distanzen möglich ist, könnte ein weiter entferntes Gen betroffen sein. Wir werden noch prüfen, ob die Epimutation an CpGOXTRI und die koordinierte Abschaltung der drei UVM2-Gene assoziiert sind. Abschließend möchten wir der DFG und den beteiligten Gutachtern für die Förderung der vergangenen Projektphasen und die Unterstützung zum Abschluss der Arbeiten herzlich danken. Die so ermöglichten Arbeiten und Publikationen haben, wenn man die Referenzen in der Fachliteratur zum Maßstab nimmt, entscheidend zum Fortschritt zum Verständnis der Molekulargenetik dieses seltenen Tumors beigetragen.
