Molekulare Regulation der Tumorzell-Dedifferenzierung bei der Invasion kolorektaler Karzinome
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Metastasierung ist noch immer die Haupttodesursache von Krebspatienten. Um Metastasen zu bilden, müssen sich Tumorzellen vom Primärtumor ablösen, im Körper durch Blut- oder Lymphgefäße verteilen und sich am Ort der Metastasierung, z.B. in der Leber wieder vermehren. Gegenstand dieses Forschungsprojektes war es aufzuklären, welche molekularen Mechanismen den Tumorzellen genau diese Fähigkeiten verleihen. Es konnte gezeigt werden, dass zwei Moleküle, welche wichtige Prozesse in der Embryonalentwicklung steuern, in Tumorzellen gebildet werden und für diese wichtigen Voraussetzungen der Metastasierung hauptverantwortlich sind. Eines dieser Moleküle, beta- Catenin, aktiviert Gene, wie z.B. L1-Cam, welche dann Tumorzellen ermöglichen, vom Tumor wegzuwandern und in Gefäße einzudringen. Beta-Catenin aktiviert zudem Gene, wie z.B. Securin, die es der Tumorzelle erlauben sich stark zu vermehren. Das zweite, als wichtig für die Metastasierung identifizierte Molekül ist ZEB1. Solche Moleküle steuern z.B. in der frühen Embryonalentwicklung die Entwicklung wandernder, sog. mesenchymaler Zellen (z.B. Blutzellen) aus ortsständigen, immobilen Zellen (z.B. späteren Hautzellen, Darm- Epithelzellen). Wir konnten zeigen, dass ZEB1 in Tumorzellen reaktiviert wird und ein Programm (sog. EMT-Programm) startet, was den Tumorzellen starke Beweglichkeit vermittelt. Es wurden Gene identifiziert (z.B. Zellpolaritätsgene, Matrixgene, Basalmebrangene, microRNAs,…), welche durch ZEB1 reguliert werden und danach dieses embryonale Programm in Tumorzellen exekutieren. Ein Ausschalten von ZEB1 in Tumorzellen verhinderte Metastasierung im Tiermodell. Darmkrebspatienten, deren Tumore viel ZEB1 zeigten, hatten eine kürzere Gesamtüberlebenszeit und eine höhere Rate an Fernmetastasen. Dies deutet darauf hin, dass ZEB1 ein entscheidenter Faktor der Metastasierung ist, und somit zukünftig als Angriffsziel neuer Medikamente dienen kann. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen wurden in einem neuen Modell der Tumor-Metastasierung, dem sog. ’Migrating Cancer Stem Cell’-Modell zusammengefasst. Berichte in Publikumsmedien, z.B.: - Handelsblatt 11.10.2007 Die tödlichen Ableger des Tumors - Medical News Today 26.03.2008 Mobile Cancer Stem Cells - Focus Online 28.03.2008 Das Geheimnis der Metastasen - ScineXX, Wissensmagazin 07.04.08 Mobile Krebsstammzellen als Bösewicht - Deutschlandfunk 28.03.08 Was Krebsstammzellen gefährlich macht - GesundheitPro.de Dickdarmkrebs: Unerwünschte Wanderer
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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L1, a novel target of beta-catenin signaling, transforms cells and is expressed at the invasive front of colon cancers. J Cell Biol. 2005, 168:633-42
Gavert N, Conacci-Sorrell M, Gast D, Schneider A, Altevogt P, Brabletz T, Ben-Ze'ev A
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Migrating Cancer Stem (MCS)-Cells - an integrating concept of malignant tumor progression (Perspective Opinion Article). Nature Reviews Cancer 2005, 5: 744-9
Brabletz T, Jung A, Spaderna S, Hlubek F, Kirchner T
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A transient, EMT-linked loss of basement membranes indicates metastasis and poor survival in colorectal cancer. Gastroenterology 2006, 131:830-40
Spaderna S, Schmalhofer O, Hlubek F, Berx G, Eger A, Merkel S, Jung A, Kirchner T, Brabletz T
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Securin (hPTTG1) expression is regulated by beta-catenin/TCF in human colorectal carcinoma. Br J Cancer 2006, 94:1672-7
Hlubek F, Pfeiffer S, Budczies J, Spaderna S, Jung A, Kirchner T, Brabletz T
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A reciprocal repression between ZEB1 and members of the miR-200 family promotes EMT and invasion in cancer cells. EMBO Rep. 2008, 9:582-9
Burk U, Schubert J, Wellner U, Schmalhofer O, Vincan E, Spaderna S, Brabletz T
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The transcriptional repressor ZEB1 promotes metastasis and loss of cell polarity in cancer. Cancer Res. 2008, 68:537-44
Spaderna S, Schmalhofer O, Wahlbuhl M, Dimmler A, Bauer K, Sultan A, Hlubek F, Jung A, Strand D, Eger A, Kirchner T, Behrens J, Brabletz T
