Rolle zellulärer Helikasen und Nukleasen bei HIV-1-Infektion und lentiviraler Transduktion.

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Frank Kirchhoff; Dr. Meta Volcic
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 536835193

Die reverse Transkription (RT) des einzelsträngiges (ss) HIV-1 RNA-Genoms in lineare doppelsträngige (ds) DNA ist essentiell für die provirale Integration und die Virusvermehrung. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass HIV-1-Kapside oft intakt bleiben bis sie die Kernporen erreichen oder passieren und dadurch RT-Zwischenprodukte vor Abbau durch Nukleasen, sowie Erkennung durch das angeborene Immunsystem schützen. Vor der Integration muss die lineare virale dsDNA diese Schutzhülle jedoch verlassen. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass dieser Schritt es zellulären Helikasen und Nukleasen ermöglicht, dass finale RT-Produkt abzubauen, bevor es in das zelluläre Genom integriert wird. Die Hemmung der proviralen Integration sollte sowohl die Etablierung der latenten HIV-1-Reservoire als auch die Effizienz der lentiviralen Genübertragung reduzieren. Im vorgeschlagenen Projekt wollen wir die Auswirkungen von BLM, EXO1 and DNA2, sowie anderen zellulären Helikasen und Nukleasen, auf die HIV-1-Infektion und die Aktivierung des angeborenen Immunsystems in primären CD4+ T-Zellen und Makrophagen untersuchen. Darüber hinaus werden wir mögliche virale Evasionsstrategien aufklären und analysieren welche zellulären Reparaturfaktoren die Effizienz der lentiviralen Genübertragung verringern und wie sich dies verhindern lässt. Unsere Erkenntnisse werden neue Möglichkeiten eröffnen, die schädliche chronische Immunaktivierung und die Größe der latenten Virusreservoire bei HIV-1-Infizierten zu verringern, sowie die Sicherheit und Effizienz des lentiviralen Gentransfers zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen