Verbesserung der Wirksamkeit von chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR) durch Modulation immunsuppressiver myeloischer Zellen.

• Antragsteller: Dr. Heiko Bruns; Professor Dr. Dimitrios Mougiakakos
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 536993790

Die Therapie mit chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen stellt eine revolutionäre und vielversprechende Behandlungsmethode gegen Krebs dar. Obwohl bereits bemerkenswerte klinische Erfolge bei einigen Untergruppen von B-Zell-Leukämie oder Lymphomen erzielt wurden, stehen wir noch vor zahlreichen Herausforderungen in Bezug auf die therapeutische Wirksamkeit dieser CAR-T-Zelltherapie. Ein Hauptproblem, dass die Effektivität der CAR-T-Zelltherapie beeinträchtigt, sind schwere, teilweise lebensbedrohliche Toxizitäten, die auftreten können. Auch die unzureichende Anti-Tumor-Aktivität, beispielsweise aufgrund des Verlusts des Zielantigens, stellt eine Hürde dar. Darüber hinaus haben Wechselwirkungen zwischen dem Wirtsorganismus und der Tumormikroumgebung einen entscheidenden Einfluss auf die Effektorfunktion der CAR-T-Zellen. Besonders tumorinfiltrierende Immunzellen, wie Makrophagen und Myeloide Suppressorzellen (MDSCs), sind in der Lymphom-Mikroumgebung häufig anzutreffen. Diese tumorassoziierten Makrophagen (TAMs) und MDSCs sind in der Lage, die T-Zell-Antwort effek-tiv zu unterdrücken und gleichzeitig zum sogenannten Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) beizutragen. Um das Zusammenspiel von TAMs und MDSCs mit CAR-T-Zellen genauer zu verstehen, verfolgt dieses Projekt bestimmte Ziele. Es soll untersucht werden, wie genau diese mye-loiden Zellpopulationen die Funktion der CAR-T-Zellen beeinträchtigen und ob die räumliche Anordnung der myeloiden Zellen Aufschluss über die zugrunde liegenden Mechanismen geben kann. Mithilfe der enzymatischen Biotinylierung sollen neue Zell-Zell-Interaktionen identifiziert und der Einfluss der myeloiden Zellen auf das Auftreten von Antigenverlustvarianten untersucht werden. Letztendlich strebt das Projekt an, durch gezielte Modulation der myeloiden Zellen nicht nur ihre inhibitorische Funktion aufzuheben, sondern auch die tumorzerstörende Aktivität der CAR-T-Zellen zu verbessern. Dies könnte entscheidend dazu beitragen, die Wirksamkeit und Sicherheit der CAR-T-Zelltherapie weiter zu optimieren und damit den Patient:innen besser zu helfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen