Regulation von kotranslationalen N-Acetyltransferasen durch NAC

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Elke Deuerling; Dr. Martin Gamerdinger, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537004599

Neu synthetisierte Proteine werden von verschiedenen Ribosomen-assoziierten Proteinbiogenesefaktoren kotranslational prozessiert, um die ordnungsgemäße Reifung, Faltung und den Transport der entstehenden Polypeptidkette sicherzustellen. Der richtige zeitliche Ablauf der Ribosomenbindung der Faktoren ist für die produktive Verarbeitung der naszierenden Polypeptidketten sehr wichtig. In Eukaryoten beispielsweise müssen viele zytosolische Substrate zuerst durch Enzyme wie Methionin-Aminopeptidasen (METAPs) und N-Acetyltransferasen (NATs) am N-terminus modifiziert werden, bevor die Faltung der naszierenden Kette durch ein Chaperon wie RAC eingeleitet werden kann. Wie die kotranslationalen Biogenesefaktoren substratspezifisch und zeitlich koordiniert an das Ribosom binden, ist kaum bekannt. In früheren Studien haben wir festgestellt, dass die Ribosomenbindung von kotranslationalen Transportfaktoren für sekretorische Proteine (SRP und Sec61) durch den nascent polypeptide-associated complex (NAC), einem ubiquitären heterodimeren Komplex am Tunnelausgang des Ribosoms, streng reguliert wird. Kürzlich haben wir entdeckt, dass NAC auch die Methionin-Aminopeptidase METAP1 spezifisch an Ribosomen rekrutiert, die zytosolische Proteine translatieren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass NAC auch die ersten kotranslationalen Prozessierungsschritte von zytosolischen Proteine kontrolliert, die von N-terminal modifizierenden Enzymen einschließlich NATs durchgeführt werden. Wie die fünf Mitglieder der NAT-Proteinfamilie spezifisch Zugang zu ihren naszierenden Substraten erhalten und wie sie mit NAC am Ausgang des ribosomalen Tunnels interagieren, ist unbekannt. Um die kotranslationalen Interaktionsmechanismen von NATs besser zu verstehen, werden wir (i) die funktionelle Bedeutung von NAC für die N-terminale Acetylierung in vivo untersuchen und (ii) die Ribosomen-Bindungsmechanismen von NATs und ihr molekulares Zusammenspiel mit NAC in vitro aufklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen