Sympathische Modulation der Fettgewebsfunktion durch PNOC-Neurone der Area praeoptica des Hypothalamus

• Antragsteller: Alexander Jais, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537071551

Die zunehmende Verbreitung von Adipositas und assoziierten Stoffwechselerkrankungen stellt erhebliche Herausforderungen für unsere Gesellschaft, das Gesundheitswesen und die Wirtschaft dar. Genetische Studien haben die zentrale Rolle des Gehirns in der Entwicklung von Fettleibigkeit hervorgehoben. Unter den Gehirnregionen, die an der Regulation des Energiehaushalts beteiligt sind, hat sich die Area praeoptica (POA) des Hypothalamus als entscheidender Regulator des Energiehaushalts und der Thermoregulation herausgestellt. Unsere vorangegangenen Arbeiten konzentrierten sich auf spezifische Neuronen im POA, die das Neuropeptid Prepronociceptin (PNOC) exprimieren. Mithilfe chemogenetischer Techniken haben wir selektiv PNOC-Neuronen im POA von transgenen Mäusen aktiviert und eine signifikante Reduktion der Temperatur des braunen Fettgewebes (BAT) sowie des Energiegrundumsatzes beobachtet. Interessanterweise führte die Aktivierung von PNOC(POA)-Neuronen auch zu einer akuten entzündlichen Reaktion im BAT, die durch die Hochregulierung von Genen, die mit frühem Entzündungsgeschehen und Chemotaxis in Verbindung stehen, charakterisiert ist. Eine weitere Untersuchung der neuronalen Projektionen von PNOC(POA) enthüllte eine starke Konnektivität zu Hirnregionen, die an der autonomen Kontrolle beteiligt sind, einschließlich des Nucleus dorsomedialis hypothalami (DMH), einer zentralen Schaltstelle in der Regulation der BAT-Thermogenese. Basierend auf unseren vorläufigen Daten im BAT nehmen wir an, dass die Aktivierung von PNOC(POA)-Neuronen zu einer Verringerung des sympathischen Tonus führt, was wiederum akute entzündliche Prozesse im weißen Fettgewebe (WAT) in Gang setzt. Da Fettleibigkeit mit einer chronischen, geringgradigen Entzündung verbunden ist und diese metabolische Entzündung eine entscheidende Rolle bei der Entstehung einer Insulinresistenz spielt, zielt unser Forschungsprojekt darauf ab, die Auswirkungen der PNOC(POA)-Aktivierung auf die metabolische Entzündung und die Stoffwechselregulation im WAT zu verstehen. Wir werden akute Veränderungen der Entzündungsmarker im WAT nach PNOC(POA)-Aktivierung untersuchen, unter Verwendung von verschiedenen RNA-Sequenzierungsverfahren. Wir werden die langfristigen Auswirkungen einer PNOC(POA)-Ablation auf die Entzündung des Fettgewebes und die Stoffwechselreaktionen bei adipösen Mäusen untersuchen. Abschließend werden wir die Lücke zwischen Mausmodellen und menschlicher Physiologie schließen, indem wir die Relevanz von frühen Entzündungsmarkern, die in vorherigen Experimenten identifiziert wurden, anhand von menschlichen Serumproben von schlanken und fettleibigen Studienteilnehmern aus der Leipzig Obesity BioBank validieren. Indem wir diese komplexen regulatorischen Mechanismen entschlüsseln, können wir unser Verständnis der zugrunde liegenden Prozesse, die die neuronale Kontrolle metabolischer Entzündung steuern, erheblich verbessern und so den Weg für neuartige therapeutische Interventionen ebnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen