Charakterisierung des Immunzellrepertoires in atherosklerotischen Plaques von Patienten mit T2DM, Adipositas und optimaler LDL-C Reduktion

• Antragsteller: Hauke Horstmann
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537103624

Das vorgeschlagene Projekt basiert auf umfassenden Einzelzell-Transkriptomanalysen, die γδ T-Zellen und ZEB2+ CD8+ T-Zellen als zentrale Treiber der Krankheitsprogression in T2D-assoziierter Atherosklerose identifiziert haben. Die Bedeutung dieser Arbeit liegt in der Aufdeckung neuer immunologischer Mechanismen, die zur Plaque-Entzündung und Instabilität beitragen und damit gezielte immunmodulatorische Therapien ermöglichen könnten. Fortschritte aus dem vorherigen Antrag: • Vorarbeit 1: Entwicklung des umfassendsten scRNAseq-Atlas menschlicher atherosklerotischer Plaques (103.505 Leukozyten aus 26 Patienten). Die Analyse zeigte, dass CD4+ und CD8+ T-Zellen die stärksten Transkriptionsveränderungen bei T2D aufweisen und mit schweren Plaque-Phänotypen sowie einem erhöhten kardiovaskulären Risiko assoziiert sind. • Vorarbeit 2: Identifikation von GZMB+ γδ T-Zellen, die in T2D-Plaques signifikant expandiert sind und mit fibrokalzifizierten Läsionen assoziiert wurden. Ihr proinflammatorisches und zytotoxisches Transkriptionsprofil deutet auf eine zentrale Rolle in der Verschlechterung der Plaque-Pathologie hin. Zudem wurden geschlechtsspezifische Unterschiede in ihrer Funktion festgestellt. • Vorarbeit 3: Erkenntnis, dass ZEB2+ CD8+ T-Zellen in T2D-Plaques akkumulieren und einen seneszenten, zytotoxischen Phänotyp zeigen. Netzwerkanalysen bestätigten ZEB2 als zentralen Regulator der CD8+ T-Zell-Differenzierung in Richtung eines proatherogenen und entzündlichen Zustands. • Vorarbeit 4: Integration von scRNAseq-Daten aus Blut-Proben von CAD- und T2D-Patienten, wodurch nachgewiesen wurde, dass ZEB2+ CD8+ T-Zellen auch im Blut von T2D-Patienten überrepräsentiert sind und trotz intensiver lipidsenkender Therapie bestehen bleiben. Darüber hinaus konnten aktivierte γδ T-Zellen als starker Prädiktor für kardiovaskuläre Mortalität identifiziert werden, was den Grundstein für zukünftige biomarkerbasierte Risikostratifikationen legen könnte. Ziele: • Ziel 1 untersucht auf mechanistischer Ebene, wie proinflammatorische und zytotoxische γδ T-Zellen die Plaqueprogression bei T2D fördern. Ein neues Mausmodell erlaubt ihre gezielte Depletion, ergänzt durch spatial sequencing und Imaging Mass Cytometry humaner atherosklerotischer Plaques. • Ziel 2 analysiert die Rolle von ZEB2 in CD8+ T-Zellen, die in T2D-Plaques einen seneszenten und zytotoxischen Phänotyp aufweisen. Mithilfe eines ZEB2-Knockout-Mausmodells und CRISPR-vermittelter Modulation menschlicher CD8+ T-Zellen wird untersucht, ob die Blockade von ZEB2 das inflammatorische Risiko in T2D-assoziierter Atherosklerose verringern kann. Diese voneinander unabhängigen Studien werden ein mechanistisches Verständnis der T-Zell-vermittelten Entzündungsprozesse in der Atherosklerose liefern und eröffnen translationale Ansätze für neue immunmodulatorische Therapien bei Patienten mit T2D und kardiovaskulären Erkrankungen.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Dr. Chiara Giannarelli