Antagonisierung der "Unfolded Protein Response" des endoplasmatischen Retikulums durch die Endoribonuklease ENDU-2/ENDOU

• Antragstellerin: Dr. Wenjing Qi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537144839

Als Reaktion auf die Anhäufung von ungefalteten oder fehlgefalteten Proteinen im endoplasmatischen Retikulum (ER) aktivieren Zellen die Reaktion auf ungefaltete Proteine (unfolded protein response, UPR), um eine Reihe komplementärer Anpassungsreaktionen zur Bewältigung des Proteinfaltungsstresses im ER auszulösen. Trotz der Charakterisierung mehrerer Signalwege, die UPR von ER aktivieren, ist nicht genau bekannt, wie Zellen die Stärke der ER-Stressreaktion begrenzen, um eine Überreaktion zu vermeiden, insbesondere unter milden Stressbedingungen. Unsere vorläufigen Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Endoribonuklease ENDU-2/ENDOU wahrscheinlich als negative Rückkopplungsschleife gegen UPR von ER wirkt. Das Fehlen von ENDU-2 führt zu einer Überempfindlichkeit der Tiere gegenüber leichtem ER-Stress, ohne irgendwelche bekannten UPR-Sensorweg zu beeinträchtigen. Stattdessen führt die Hemmung von ENDU-2 zu einer Hyperaktivierung der Transkriptionsleistung von UPR von ER. Darüber hinaus deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass ENDU-2 UPR von ER auf post-transkriptioneller Ebene antagonisiert. Hier schlage ich vor zu untersuchen, ob ENDU-2 an der ER-Membran sitzt und spezifisch den mRNA-Zerfall von UPR-Zielgenen fördert und dadurch eine angemessene Stressreaktion entsprechend dem Proteinfaltungsstatus im ER-Lumen gewährleistet, um die ER-Homöostase aufrechtzuerhalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen