Analyse der Rolle des Glukokortikoid-Rezeptors für die Thymozyten-Entwicklung und die Entstehung von Autoimmunerkrankungen in transgenen Ratten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Glukokortikoide (GCs) sind an der Kontrolle einer Vielzahl physiologischer Prozesse beteiligt und beeinflussen im Rahmen von chronischem Stress den Verlauf von Autoimmunkrankheiten und Allergien. Darüberhinaus werden GCs weitverbreitet zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen wie Multiple Sklerose (MS), Asthma oder Rheumatische Arthritis eingesetzt. Unsere Untersuchungen zeigten, dass GCs durch ihre Wirkung über den Glukokortikoid-Rezeptor (GR) gezielt einzelne Aspekte der Funktion von T-Lymphozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen modulieren. Diese Wirkungen reichen von der Induktion von Apoptose über die Repression von Zytokinen bis hin zur Kontrolle des Zytoskeletts und der Zellreifung. Um dies im Tiermodell untersuchen zu können wurden neue transgene Techniken entwickelt, die auch in Ratten eine Geninaktivierung mittels viraler Vektoren und RNA Interferenz erlauben. GR überexprimierende transgene Ratten wurden zur Untersuchung des Einflusses endogener GCs auf den Veriauf entzündlicher Erkrankungen eingesetzt. Neben einer veränderten Reifung und Funktion der T-Zellen war insbesondere der Veriauf der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), einem Modell für MS, deutlich milder ausgeprägt. Im Gegensatz dazu entwickelten die transgenen Ratten eine normal starke Atemwegshypersensitivitätsreaktion wie sie ähnlich bei Patienten mit Asthma auftritt. Wurde umgekehrt der GR in Effektor T-Zellen mittels retroviraler RNA Interferenz inaktiviert, so hatte dies hingegen keinen Einfluß auf den Verlauf einer EAE. Dies belegt, dass GCs entzündliche Erkrankungen unterschiedlich und durch Wirkung auf ganz bestimmte Zelltypen beeinflussen. Mittels konditionaler knock-out Mausmodellen konnten wir darauf aufbauend zeigen, dass die Wirkung von GCs auf T-Zellen für den Veriauf einer EAE und die Effizienz einer GC-Therapie prinzipiell erforderlich sind, und dass unter bestimmten Bedingungen auch der nichtsteroidale GR Ligand CpdA hier erfolgreich eingesetzt werden kann. Zusammengefaßt deuten unsere Erkentnisse auf ein hochkomplexes Netzwerk von Regulationsmechanismen hin, bei dem verschiedenste Faktoren die Wirkung der GCs beeinflussen. Hierzu zählen die Stärke der Signaltranduktion, die selektive Wirkung über den GR an Stelle des MR, die Art der zu Grunde liegenden Immunreaktion, die Zelltypen in denen sich die Wirkung entfaltet, die konkret regulierten Prozesse und der molekulare Mechanismus des GR. Zuletzt ist es dann die Kombination all dieser Faktoren welche die Wirkung endogener und therapeutisch eingesetzter GCs im Rahmen von Autoimmunität und Allergien bestimmt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
(2004). Immunomodulatory activities of glucocorticoids: Insights from transgenesis and gene targeting. Current Pharmaceutical Design 10, 2797-2805
Reichardt, H.M.
-
(2004). Inhibition of Notch signaling biases rat thymocyte development towards the NK cell lineage. European Journal of Immunology 34, 1405-1413
van den Brandt, J., Voss, K., Schott, M., Hünig, T., Wolfe, M.S., and Reichardt, H.I.W.
-
(2004). Lentivirally generated eGFP-transgenic rats allow efficient cell tracking in vivo. Genesis 39, 94-99
van den Brandt, J., Wang, D., Kwon, S.H., Heinkelein, M., and Reichardt, H.M.
-
(2004). Molecular mechanims of T cell development. Cellular and Molecular Life Sciences 61, 263-280
Bommhardt, U., Beyer, T., Hünig, T., and Reichardt, H.M.
-
(2004). Resistance of single-positive thymocytes to glucocorticoid-induced apoptosis is mediated by CD28 signaling. Molecular Endocrinology 18, 687-695
van den Brandt, J., Wang, D., and Reichardt, H.M.
-
(2005). Molecular mechanisms of glucocorticoids in the control of inflammation and lymphocyte apoptosis. Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences 42, 71-104
Tuckermann, J.P., Kleiman, A., McPherson, K.G., and Reichardt, H.M.
-
(2008). A CD28 superagonistic antibody elicits 2 functionally distinct waves of T cell activation in rats. Journal of Clinical Investigation 118, 1405-1416
Müller, N., van den Brandt, J., Odoardi, F., Tischner, D., Herath, J., Flügel, A., and Reichardt, H.M.
-
(2005). Sustained preTCR expression in NotchllC transgenic rats impairs T cell maturation and selection. Journal of Immunology 174, 7845-7852
van den Brandt, J., Kwon, S.H., Hünig, T., McPherson, K.G., and Reichardt, H.M.
-
(2006). Glucocorticoids engage different signal transduction pathways to induce apoptosis in thymocytes and mature T cells. Journal of Immunology 176, 1695-1702
Wang, D., Müller, N., McPherson, K.G. and Reichardt, H.M.
-
(2006). Glucocorticoids in Multiple Sclerosis and Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. Expert Review of Neurotherapeutics 6, 1657-1670
Reichardt, H.M., Gold, R., and Lühder, F.
-
(2006). Glucocorticoids in T cell apoptosis and function. Cellular and Molecular Life Sciences 63, 60-72
Herold, M.J., McPherson, K.G. and Reichardt, H.M.
-
(2006). Unexpected features of acute T lymphoblastic lymphoma in NotchllC transgenic rats. European Journal of Immunology 36, 2223-2234
van den Brandt, J., Kwon, S.H., McPherson, K.G., Petrovic, S., Zettl, A., Müller- Hermelink, H.K., and Reichardt, H.M.
-
(2007). Enhanced glucocorticoid receptor signaling in T cells impacts thymocyte apoptosis and adaptive immune responses. American Journal of Pathology 170, 1041-105
van den Brandt, J., Lühder, F., McPherson, K.G., de Graaf, K.L., Tischner, D. Wiehr, S., Herrmann, T , Weissert, R., Gold, R., and Reichardt, H.M.
-
(2007). Glucocorticoids exert opposing effects on macrophage function dependent on their concentration. Immunology 124, 47-53
Lim, H.Y., Müller, N., Herold, M.. van den Brandt, J., and Reichardt, H.M.
-
(2007). Glucocorticoids in the control of neuroinflammation. Molecular and Cellular Endocrinology 275, 62-70
Tischner, D., and Reichardt, H.M.
-
(2008). Peripheral T cells are the therapeutic targets of glucocorticoids in experimental autoimmune encephalomyelitis. Journal of Immunology 180, 8434-8443
Wüst, S., van den Brandt, J., Tischner, D., Kleiman, A., Tuckermann, J.P., Gold, R., Lühder, F., and Reichardt, H.M.
-
(2008). The glycoprotein-hormones activin A and inhibin A interfere with dendritic cell maturation. Reproductive Biology and Endocrinology 6, 17
Segerer, S.E., Müller, N., van den Brandt, J., Kapp, M., Dietl, J., Reichardt, H.M., Rieger, L. and Kämmerer, U.
-
Silencing of the mineralocorticoid receptor by RNA interference in transgenic rats disrupts endocrine homeostasis. Molecular Endocrinology 22, 1304- 1311
Lim, H.Y., van den Brandt, J., Fassnacht, M., Allolio, B., Herold, M., and Reichardt, H.M.
-
(2009). Impact of female sex hormones on the maturation and function of human dendritic cells. American Journal of Reproductive Immunology 62, 165-173
Segerer, S.E., Müller, N., van den Brandt, J., Kapp, M., Dietl, J., Reichardt, H.M.
-
(2009). Spondyloarthritis in HLA-B27/human ß2- microglobulin-transgenic rats is not prevented by lack of CD8. Arthritis & Rheumatism 60, 1977-1984
Taurog, J.D., Dorris, M.L., Satumtira, N., Tran, T.M., Sharma, R., Dressel, R., van den Brandt, J. and Reichardt, H.M.
-
(2009). Stable silencing of the glucocorticoid receptor in myelin-specific T effector cells by retroviral delivery of shRNAs: insight into neuroinflammatory disease. European Journal of Immunology 39, 2361-2370
Tischner, D., van den Brandt, J., Weishaupt, A., Lühder, F., Herold, M., and Reichardt, H.M.
-
(2009). Therapeutic and adverse effects of a non-steroidal glucocorticoid receptor ligand in a mouse model of Multiple Sclerosis. PLoS One 4, e8202
Wüst, S., Tischner, D., John, M., Tuckermann, J.P., Menzfeld, C , Hanisch, U.K., van den Brandt, J., Lühder, F., and Reichardt, H.M.
-
Glucocorticoids suppress bone formation by attenuating osteoblast differentiation via the monomeric glucocorticoid receptor
Rauch, A., Baschant, U., Seitz. S., Schilling, A.F., llling, A., Stride, B., Kirilov, M., Mandic, V., Takacz, A., Schmidt-Ullrich, R., Ostermay, S., Schinke, T , Spanbroek, R., Angel, P.E., Lerner, U.M., David, J.P., Reichardt, H.M., Amling, M., and Schütz, G., and Tuckermann, J.P.
