Anionenerkennung in Wasser mit Hilfe von cyclischen Peptiden
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ein cyclisches Hexapeptid, das in alternierender Sequenz L-Prolin- und 6-Aminopicolinsäureuntereinheiten enthält, bindet Anionen wie Halogenide und Sulfat in wäßrigen Lösungsmitteln in Form von Sandwich-Komplexen, in denen sich ein Anion in einem Hohlraum zwischen zwei Cyclopeptidringen befindet. Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens wurde die Struktur dieses in meiner Arbeitsgruppe entwickelten synthetischen Anionenrezeptors systematisch mit dem Ziel variiert, seine Anionenaffinität und/oder Anionenselektivität zu verändern bzw. neue Eigenschaften zu induzieren. Dabei erfolgten die strukturellen Modifikationen ausgehend von zwei Grundstrukturen. Bei der einen handelte es sich um ein Cyclopeptid mit zusätzlichen Substituenten entlang des Hohlraums, in dem die Anionenbindung stattfindet. In diesem Fall war ein Einfluß der Substituenten auf die Bindungseigenschaften des jeweiligen Rezeptors zu erwarten. Die andere Rezeptorgrundstruktur bestand in einem Biscyclopeptid, also einer Verbindung, in der zwei Cyclopeptid ringe über geeignete Linker kovalent verknüpft sind. Die Rezeptoreigenschaften solcher Biscyclopeptide sollten von der Struktur und Anzahl der verwendeten Linker abhängen. Auf Basis der ersten Grundstruktur wurden im Rahmen des Forschungsvorhabens eine Serie von Cyclopeptiden synthetisiert und in Bezug auf ihre Affinität gegenüber anorganischen und organischen Anionen charakterisiert. Die Ergebnisse zeigten eindeutig, daß Substituenten in der Peripherie des Cyclopeptidhohlraums einen Einfluß auf die Anionenbindung ausüben. Dabei wird die Bindungsaffinität von Parametern wie Struktur und Chiralität der Substituenten, Struktur des Substrats sowie Art des Lösungsmittels beeinflußt. Aufgrund der Komplexität des Systems ist eine gezielte Kontrolle der Anionenaffinität bzw. -Selektivität solcher Rezeptoren, welche eine Voraussetzung für das ursprüngliche Ziel gewesen wäre, Cyclopeptide für die sequenzselektive Peptiderkennung in Wasser zu entwickeln, während der Förderung allerdings nicht gelungen. Da solche Rezeptoren inzwischen ausgehend von anderen Leitstrukturen beschrieben worden sind, werden weitere Arbeiten in dieser Richtung von meiner Gruppe voraussichtlich nicht durchgeführt. Auf Basis von Biscyclopeptiden wurden während der Förderung außerordentlich effiziente Anionenrezeptoren identifiziert. Dabei lieferte die systematische Variation der Linkerstruktur in einfach verbrückten Biscyclopeptiden wichtige Informationen über die enthalpischen und entropischen Beiträge zur Komplexbildung. Als besonders vielversprechende Strategie zur Rezeptoroptimierung erwies sich die dynamische kombinatorische Chemie, die sowohl die Identifizierung hocheffizienter einfach verbrückter als auch zweifach verbrückter Biscyclopeptide ermöglichte. Eine detaillierte Charakterisierung der Eigenschaften solcher Biscyclopeptide und der Struktur ihrer Anionenkomplexe gab darüber hinaus Hinweise auf einen signifikanten Anteil von Intra-Rezeptor- Wechselwirkungen an der Gesamtstabilität der gebildeten Komplexe. Solche Wechselwirkungen sind in natürlichen Systemen wohlbekannt. Die im Rahmen dieses Forschungsvorhabens gewonnenen Erkenntnisse lieferten aber erste quantitative Informationen zur Bedeutung solcher Wechselwirkungen in den Komplexen künstlicher Rezeptoren. Die Ergebnisse dieses Forschungsvorhabens demonstrieren insgesamt eindeutig das Potential, das Biscyclopeptide als Anionenrezeptoren besitzen, sowie das der dynamischen kombinatorischen Chemie zur Identifizierung und Optimierung neuer Rezeptoren. Daneben wurden im Rahmen des Forschungsvorhabens wichtige Erkenntnisse über ein grundlegendes Konzept gewonnen, welches für die Entwicklung leistungsfähiger künstlicher Rezeptoren (in wäßriger Umgebung) von übergeordneter Bedeutung sein könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- F. Ahmad, F. Constabel, K. E. Geckeler, O. H. Seeck, Y.-S. Seo, S. K. Satija, S. Kubik, K. Shin "X-ray reflectivity study of cyclic peptide monolayers at the air-water interface" Isr. J. Chem. 2005, 45, 345-352.
- G. Heinrichs, L. Vial, J. Lacour, S. Kubik "Enantioselective recognition of a quaternary ammonium ion by C3 symmetric cyclic hexapeptides" Chem. Commun. 2003,1252-1253.
- G. Heinrichs, M. Schellenträger, S. Kubik "An enantioselective fluorescence sensor for glucose based on a cyclic tetrapeptide containing two boronic acid binding sites" Eur. J. Org. Chem. 2006,4177-4186.
- G. Heinrichs, S. Kubik, J. Lacour, L. Vial "Matched/mismatched interaction of a cyclic hexapeptide with ion pairs containing chiral cations and chiral anions" J. Org. Chem. 2005, 70,4498-4501.
- S. Kubik "Cyclopeptides as macrocyclic host molecules for charged guests" in: Highlights in Bioorganic Chemistry - Methods and Applications, H. Wennemers, C. Schmuck (Hrsg.), Wiley-VCH, Weinheim, 2004, S. 124-137.
- S. Kubik, C. Reyheller, S. Stüwe "Recognition of anions by synthetic receptors in aqueous solution" J. Incl. Phenom. 2005, 52, 137-187.
- S. Kubik, R. Goddard, S. Otto, S. Pohl, C. Reyheller, S. Stüwe "Optimization of the binding properties of a synthetic anion receptor using rational and combinatorial strategies" Biosens. Bioelectr. 2005, 20, 2374-2375.
- S. Otto, S. Kubik "Optimization of a neutral receptor that binds inorganic anions in aqueous solution using dynamic combinatorial chemistry" J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 7804-7805.
- Z. Rodriguez-Docampo, S. I. Pascu, S. Kubik, S. Otto "Noncovalent interactions within a synthetic receptor can reinforce guest binding" J. Am. Chem. Soc. 2006, 720, 11206-11210.
