Genomweite Untersuchung von Schilddrüsenhormon-induzierten Genen, ihre Expressionsmuster und deren molekularer Mechanismus
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Schilddrüsenhormone (T3) entfalten ihre physiologische Wirkung durch eine Veränderung der Genexpression. T3 bindet an seinen Rezeptor (T3-Rezeptor, TR) der seinerseits an entsprechende DNA-Erkennungssequenzen (TRE) in Zielgenen bindet. TR gehört zur Familie der liganden-regulierten Transkriptionsfaktoren, die die Genexpression von Zielgenen in Abhängigkeit der An- bzw. Abwesenheit des Liganden (hier T3) differenziell regulieren. Im Rahmen des geforderten Projektes konnte gezeigt werden, dass die direkte Wirkung (TR-Bindung an ein TRE) nicht der einzige Mechanismus der T3-Wirkung ist. Daneben werden intermediäre Faktoren durch T3 aktiviert, die als Transkriptionsfaktoren oder transkriptionelle Cofaktoren eine zweite Gruppe von T3-Zielgenen regulieren. Einer dieser wichtigen Faktoren ist der transkriptionelle Coaktivator PGC-1 a. PGC-1 a wird direkt durch TR-Bindung an den Promotorbereich des PGC-1a-Genes aktiviert. Diese Aktivierung erfolgt schnell (< 6 h in vivo). Nach erfolgter Synthese aktiviert PGC-1a ein zweites Set von T3-Zielgenen. Diese Aktivierung erfolgt verzögert (typischerweise 12 - 18 h nach T3-Gabe in vivo). Die PGC-lamediierte Wirkung kann dabei TR-abhängig oder TR-unabhängig erfolgen, da PGC-1a sowohl TR als auch andere Transkriptionsfaktoren aktiviert. Damit erweitert sich das Spektrum der regulierbaren Gene erheblich, da diese Zielgene nicht notwendigerweise über ein TRE verfügen und über TR-Bindung reguliert werden müssen. Es wird deutlich, dass es ein sehr komplexes und fein aufeinander abgestimmtes Netz der hormonellen Regulation der Genexpression gibt. Aufgrund des Standardmodells zur Regulation der Genexpression durch liganden-regulierte Transkriptionsfaktoren ist erklärt, warum eine Aktivierung der Genexpression nach Liganden-Bindung erfolgt. Mechanistisch ungeklärt ist jedoch, wie Gene nach Zugabe des Liganden herunterreguliert werden können. Hierzu wurden im vorliegenden Projekt erste Ergebnisse generiert, die zeigen, dass eine direkte Bindung von TR an ein TRE nicht notwendig ist. Auch hier muss von einem indirekten Mechanismus ausgegangen werden. Zusammenfassend wurden sämtliche in den Anträgen beantragten Untersuchungen erfolgreich durchgeführt und in mehreren Arbeiten publiziert. Sie stellen einen wertvollen Beitrag zum besseren Verständnis der hormonell-mediierten Regulation der Genexpression dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2003). Regulation of mitochondrial biogenesis by thyroid hormone. Experimental Physiology 88, 121 -128
Weitzel, J.M., Kven, K.A.H. and Seitz, H.J.
- (2003). Testis-specific expression of rat mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase in haploid male genu cells. Biology of Reproduction 68, 699-707
Weitzel, J.M., Shiryaeva, N.B., Middendorff, R., Balvers, M., Radtke, Ch., Ivell, R. and Seitz, H.J.
- (2003). Hepatic gene expression patterns in thyroid hormone-treated hypothyroid rats. Journal of Molecular Endocrinology 31, 291 -303
Weitzel, J.M., Hamann, S., Jauk, M., Lacey, M., Filbry, A., Radtke, Ch., lwen, K.A.H., Kutz, S., Harneit, A., Lizardi, P.M. and Seitz, H.J.
- (2004). Genn cell nuclear factor relieves cAMP-response-element modulator tau-mediated activation of the testis-specific promoter of human milochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase. Journal of Biological Chemistry 279, 52493-52499
Rajkovic, M., Middendorff, R., Wetzel ,M.G., Frkovic, D., Damerow, S., Seitz, H.J. and Weitzel, J.M.
- (2007). T3-mediated gene expression is independent of PGC-1a. Molecular and Cellular Endocrinology 270, 57-63
Wulf, A., Harneit, A. and Weitzel, J.M.
- (2008). T3-mediated expression of PGC-1a via a far upstream located thyroid hormone response element. Molecular and Cellular Endocrinology 287, 90-95
Wulf, A., Harneit, A., Kröger, M., Kebenko, M., Wetzel, M.G. and Weitzel, J.M.
- (2008). The role of thyroid hormone receptor DNA binding in negative thyroid hormone-mediated gene transcription. Journal of Molecular Endocrinology 41, 25-34
Wulf, A., Wetzel, M.G., Kebenko, M., Kröger, M., Harneit, A., Merz, J. and Weitzel, J.M.
- (2008). Think globally - act locally: New insights into the local regulation of thyroid homione availability challenge long accepted dogma. Molecular and Cellular Endocrinology 289, 1-9
Schweizer, U., Weitzel, J.M. and Schomburg, L.
- (2008). To bind or not to bind - How to down-regulate target genes by liganded thyroid hormone receptor? Thyroid Research 1, 4
Weitzel, J.M.
- (2009). High expression of thyroid hormone receptors and mitochondrial glycerol-3-phosphate dehydrogenase in the liver is linked to enhanced fatty acid oxidation in Lou/C, a rat strain resistant to obesity. Journal of Biological Chemistry 284, 4308-4316
Taleux, N., Guigas, B., Dubouchaud, H., Moreno, M., Weitzel, J.M., Goglia, F., Favier, R. and Leverve, X.M.
