Molekulare Mechanismen der neuronalen Apoptose in Modellen der toxischen Glutamat-vermittelten Überstimulation

• Antragsteller: Professor Dr. Pierluigi Nicotera
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 1997 bis 2001
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5373783

In früheren Arbeiten konnten wir zeigen, daß in exzitotoxischen Modellen des Zelltods, der Modus des Todes, ob nekrotisch oder apoptotisch, von der Schadensintensität abhängt und mit einer Beeinträchtigung der Mitochondrienfunktion und der Energieerzeugung einhergeht. In den ersten zwei Jahren dieses Projektes konnten wir zeigen, daß der intrazelluläre ATP-Spiegel entscheidend dafür ist, ob eine Zelle apoptotisch oder nekrotisch stirbt. Dies gilt sowohl für neuronale als auch für nicht-neuronale Zellen. Wir haben uns im Detail mit der Exekutionsphase der Apoptose sowohl in schnellen als auch lansamen Modellen der Exzitotoxität befaßt und konnten zeigen, daß unter schwach exzitotoxischen Bedingungen (d.h. indirekte Exzitotoxizität) andere Caspasen als die klassische Exekutionscaspase, Caspase 3, aktiviert werden. In dem bevorstehenden Jahr planen wir, die Rolle der Cytochrom c-Freisetzung und des Apoptose-induzierenden Faktors AIF zu untersuchen und ihre relativen Beiträge zum neuronalen Zelltod zu analysieren. Zusätzlich wollen wir uns mit den Signalen, die zur Freisetzung von Cytochrom c führen, im Vergleich zur AIF-Freisetzung befassen. Schließlich beabsichtigen wir, unsere Analyse der Neurotransmittermodulation in langsamen Modellen der Exzitotoxizität zu vervollständigen und abzuschließen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen