Molekulare und funktionelle Analyse von Gliom-Antigenen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Insgesamt hat das Projekt wesentliche und grundlegend neue Erkenntnisse zum Thema „reverse T-Zell-Immunologie" erbracht; wie wir aufgrund der hohen IgG- Antikörpertiter gegen CTA, die eine T-Zeil-Hilfe implizieren, erwartet haben konnten wir nachweisen, dass für alle ursprünglich durch SEREX identifizierten CTA eine T-Zell-Reaktivität nachweisbar ist, die auch in allen Fällen, wo dies ausreichend lange versucht wurde, sowohl für MHC-I (CD8+ T-Lymphozyten) als auch für MHC-II (CD4+ T-Lymphozyten) gezeigt werden konnte. Insgesamt war es einfacher, Epitope für MHC-II als für MHC-I zu identifizieren. Im Gegensatz zu Beobachtungen anderer Arbeitsgruppen, die mittlerweile allgemein bezweifelt werden, konnten wir keinen Zusammenhang zwischen der humoralen Antwort der Patienten und der zellulären Immunantwort beobachten. Dies gilt auf jeden Fall für die MHC-Klasse-I- restringierten Peptide, während für MHC-II-Peptide eine Korrelation mit den Antikörpertitem nicht ganz ausgeschlossen werden konnte. Insbesondere im Hinblick auf eine Vakzinentwicklung sind die von uns entdeckten Peptide von Bedeutung, die sowohl eine CD4+ als auch CD8+ Reaktion erzeugen, da allgemein angenommen wird, dass eine Dauerhafte Immunisierung von Tumorpatienten gegen CTA nur dann möglich ist, wenn neben der Stimulation zytotoxischer T-Zellen auch T-Helferzellen aktiviert werden. Dieses Problem ist zwar durch die Immunisiemng mit ganzem Tumorantigen lösbar, die Herstellung von Proteinvakzinen ist jedoch extrem teuer. Hier bieten sich die von uns entdeckten Peptide mit dualer Spezifität als kostengünstige Alternative an. Weniger erfolgreich war jedoch unsere Strategie der Expression von cDNA-Banken in eukaryontischen Zellen. Mit RAYS gelang es zwar eine „high throughput" Methode zur Identifiziemng von Tumor-assoziierten Antigenen im Prinzip zu etablieren; entgegen unseren Erwartungen konnten wir aber durch RAYS keine zusätzlichen, klinisch interessanten Antigene entdecken. Die Expression von cDNA-Banken in Säugerzellen gelang lins trotz jahrelangen frustrierenden Versuchen nicht. Durch die lange Bindung unserer Kräfte an ein Säuger-Expressionssystems konnten wir mit den Untersuchungen zur Funktion der entdeckten Antigenen nicht mehr innerhalb der Förderperiode nicht abschließen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2002) A novel tumour associated leucine zipper protein targeting to sites of gene transcription and splicing. Oncogene 21:3879-3888
Tureci O, Sahin U, Koslowski M, Buss B, Bell C, Bailweber P, Zwick C, Eberle T, Zuber M, Villena-Heinsen C, Seitz G, and Pfreundschuh M
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(2002) Analysis of the antibody repertoire of astrocytoma patients against antigens expressed by gliomas. Int J Cancer 98:73-77
Schmits R, Cochlovius B, Treitz G, Regitz E, Ketter R, Preuss KD, Romeike BF, and Pfreundschuh M
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(2002) Analysis of the antibody repertoire of lymphoma patients. Cancer Immunol Immunother 51:655-662
Huang S, Preuss KD, Xie X, Regitz E, and Pfreundschuh M
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(2002) Analysis of the B-cell repertoire against antigens expressed by human neoplasms. Immunol Rev 188:43-50
Preuss KD, Zwick C, Bormann C, Neumann F, and Pfreundschuh M
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(2002) Proteasome-assisted identification ofa SSX-2-derived epitope recognized by tumor-reacfive CTL infiltrating metastatic melanoma. J Immunol 168:1717-1722
Ayyoub M, Stevanovic S, Sahin U, Guillaume P, Servis C, Rimoldi D, Valmori D, Romero P, Cerottini JC, Rammensee HO, Pfreundschuh M, Speiser D, and Levy F
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(2003) Differential expression of cancer testis genes in histological subtypes of non-Hodgkin's lymphomas. Clin Cancer Res 9:167-173
Xie X, Wacker HH, Huang S, Regitz E, Preuss KD, Romeike B, Parwaresch R, Tiemann M, and Pfreundschuh M
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(2003) Identification of an HLA-A*02 restricted immunogenic peptide derived from the cancer testis antigen HOM-MEL-40/SSX2. Cancer Immun 3:18-27
Wagner C, Neumann F, Kubuschok B, Regitz E, Mischo A, Stevanovic S, Friedrich M, Schmidt W, Rammensee HG, and Pfreundschuh M
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(2003) Recombinant antigen expression on yeast surface (RAYS) for the detection of serological immune responses in cancer patients. Cancer Immun 3:5-12
Mischo A, Wadle A, Watzig K, Jager D, Stockert E, Santiago D, Ritter G, Regitz E, Jager E, Knuth A, Old L, Pfreundschuh M, and Renner C
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(2004) Identification of an antigenic peptide derived from the cancertestis antigen NY-ESO-1 binding to a broad range of HLA-DR subtypes. Cancer Immunol Immunother 53:589-599
Neumann F, Wagner C, Kubuschok B, Stevanovic S, Rammensee HG, and Pfreundschuh M
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(2005) Idenfification of an epitope derived from the cancer testis anfigen H0M-TES-14/SCP1 and presented by dendrific cells to circulating CD4+ T cells. Blood 106:3105-3113
Neumann F, Wagner C, Preuss KD, Kubuschok B, Schormann C, Stevanovic S, and Pfreundschuh M
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(2006) B-cell epitopes from the cancer testis antigen NY-ESO-1. Int J Cancer 118:253-254
Preuss KD, Regitz E, Neumann F, and Pfreundschuh M
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(2006) Naturally occurring T-celi response against mutated p21 ras oncoprotein in pancreatic cancer. Clin Cancer Res 12:1365-1372
Kubuschok B, Neumann F, Breit R, Sester M, Schormann C, Wagner C, Sester U, Hartmann F, Wagner M, Remberger K, Schilling M, and Pfreundschuh M
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(2006) Prospective study on the expression of cancer testis genes and antibody responses in 100 consecutive patients with primary breast cancer. Int J Cancer 118:696-703
Mischo A, Kubuschok B, Ertan K, Preuss KD, Romeike B, Regitz E, Schormann C, de Bmijn D, Wadle A, Neumann F, Schmidt W, Renner C, and Pfreundschuh M
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(2006) Serological immune response to cancer testis antigens in patients with pancreatic cancer. Int J Cancer 119:117-125
Wadle A, Kubuschok B, Imig J, Wuellner B, Wittig C, Zwick C, Mischo A, Waetzig K, Romeike BF, Lindemann W, Schilling M, Pfreundschuh M, and Renner C
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(2007) Mitofilin and titin as target antigens in melanoma-associated retinopathy. Int J Cancer 120:788-795
Pfohler C, Preuss KD, Tilgen W, Stark A, Regitz E, Fadle N, and Pfreundschuh M
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A peptide epitope derived from the cancer testis antigen HOM-MEL-40/SSX2 capable of inducing CD4(+) and CD8 (+) T-cell as well as B-cell responses, Cancer Immunol Immunother 2011.
Neumann F, Kubuschok B, Ertan K, Lee M, Schormann C, Stevanovic S, Preuss K-D, Schmidt W, Pfreundschuh M
