Verdreifachung der funktionellen Annotation menschlicher Phosphorylierungsstellen zur Verbesserung der individuellen Behandlungsempfehlungen anhand klinischer Phosphoproteomikdaten

• Antragsteller: Dr. Matthew The
• Fachliche Zuordnung: Medizininformatik und medizinische Bioinformatik ; Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537476536

Auf dem rasch voranschreitenden Gebiet der Präzisionsonkologie wird die Funktionalisierung von Phosphorylierungsstellen (p-Sites) zu einer Schlüsselstrategie. Dieses Projekt zielt darauf ab, p-Sites für die Anwendung in Präzisionsonkologieprogrammen zu funktionalisieren, indem sowohl öffentliche als auch interne Daten zusammen mit auf maschinellem Lernen basierenden Inferenzmethoden verwendet werden. Um das Hauptziel des Projekts zu erreichen, haben wir uns die folgenden drei Ziele gesetzt: 1. Systematische Erfassung öffentlicher Phosphoproteomdaten zur Funktionalisierung der p-Sites: Erweiterung von ProteomicsDB um Phosphoproteomdaten aus über 100 neuen und bestehenden Perturbations- und klinischen Studien (>1.000 Experimente, >10.000 MS/MS Messungen) unter Verwendung standardisierter Datenanalyse-Workflows und Methoden der Datenharmonisierung. 2. Funktionalisierung von Phosphorylierungsstellen: Einordnung von Kinasen und Phosphorylierungsstellen in funktionelle Kontexte (z. B. Medikamente, Gewebe, Signalwege und Kinasen) durch Annotation auf der Grundlage direkter experimenteller Nachweise sowie Rückschlüsse basierend auf dem guilt-by-association-Prinzip unter verwendung interpretierbarer Machine Learning Methoden. 3. Integration funktionalisierter p-Sites in Programme der Präzisionsonkologie: Verwendung der erweiterten p-Sites-Annotationen zur Verbesserung individualisierter Behandlungsempfehlungen, indem sie Molekularonkologen einen einfachen Zugang zu klinisch relevanten p-Sites-Informationen bieten und die klinischen Basket-Annotationen erweitern. Auf der Grundlage vorläufiger Daten schätzen wir konservativ, dass wir drei- bis viermal so viele p-Sites annotieren können als derzeit in PhosphoSitePlus annotiert sind. Um die Zugänglichkeit der Forschungsdaten gemäß den DFG-Richtlinien zu gewährleisten, wird dieses Projekt durch eine webbasierte phosphoproteomische Ressource ergänzt, die in ProteomicsDB integriert ist. Dies ermöglicht einen sofortigen Zugang zu den Zusammenhängen, in denen Phosphorylierungsstellen von Interesse vorher beobachtet wurden, einschließlich Informationen darüber, wie wir aus den Daten Annotationen zu einem Wirkstoff, einem Signalweg oder einer Kinase erhalten haben. Im Rahmen unserer laufenden Arbeiten zur Erstellung von Phosphoproteom-Patientenprofilen werden diese Annotationen dann in die Erstellung individualisierter Behandlungsempfehlungen für molekulare Tumorboards in ganz Deutschland integriert und ausgewertet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen