Rolle von AP-3 in der Sekretion von Neuropeptiden

• Antragstellerin: Dr. Aygul Subkhangulova, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537547790

Neuropeptide spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation des zentralen Nervensystems und zahlreicher physiologischer Prozesse. Die Freisetzung von Neuropeptiden erfolgt durch kalziumabhängige Exozytose von dense core vesicles (DCVs). Deren Bildung, und insbesondere der Transport von transmembranären DCV-Cargos in hochpolarisierten Neuronen ist nur unzureichend verstanden. Der Adaptorproteinkomplex 3 (AP-3) ist eine Komponente der Vesikelhülle, die den Transport von Transmembranproteinen zu Lysosomen, lysosomenverwandten Organellen, neuroendokrinen DCVs und synaptischen Vesikeln vermittelt. Mutationen in AP-3 führen zu einer verzögerten Entwicklung des zentralen Nervensystems und verursachen Epilepsie. Das Ziel dieses Projekts ist es, die Rolle von AP-3 bei der Bildung von neuronalen DCVs und der Neuropeptidsekretion zu untersuchen. Dazu werden wir in primären, murinen Neuronen mittels CRISPR/Cas die AP-3-Expression herunterregulieren. Anhand dieses Modellsystems werden wir untersuchen, ob und wie der Verlust von AP-3 in Neuronen die Anzahl, Morphologie und Exozytose neuronaler DCVs beeinflusst. Als nächstes werden wir neuronale AP-3 Cargos in einem Proteomikscreen identifizieren und deren mögliche Rolle bei der neuronalen DCV-Reifung, -Stabilität und -Exozytose untersuchen. Schließlich werden wir die Transportwege dieser Cargos zu DCVs und den Einfluss von AP-3 auf den Transport dieser Proteine in spezifische neuronale Kompartimente (Soma, Axone und Dendrite) untersuchen. Wir erwarten, mit diesem Projekt zum Verständnis der neuronalen DCV-Bildung beizutragen, um in der Zukunft Wege zu finden, diese Prozesse gezielt zu beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen