Entwicklungsbedingte Veränderungen, die zu selektiver Anfälligkeit in spinaler Muskelatrophie und amyotropher Lateralsklerose führen

• Antragstellerin: Dr. Natalia Rodriguez-Muela
• Fachliche Zuordnung: Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537569134

Wieso bestimmte neuronale Subpopulationen für pathogene Mutationen äußerst anfällig sind, ist bislang eine ungelöste, grundlegende Frage in den Neurowissenschaften, die die Entdeckung wirksamer Therapien erschwert. Diese markante selektive Vulnerabilität tritt ebenfalls bei den häufigsten Motoneuron-Erkrankungen (MNDs) spinale Muskelatrophie (SMA) und amyotrophe Lateralsklerose (ALS) auf. Warum sind hauptsächlich Motoneurone (MNs), jedoch nicht alle in gleichem Ausmaß betroffen? Tragen gewisse MNs intrinsische Markierungen, die die Degenerierung auslösen? Haben die Krankheiten eine neurologische Komponente in der Entwicklung, die den Ausbruch erst postnatal/adult auslöst? Für SMA und familiäre Formen von ALS (fALS) wurden zwar Vulnerabilitäten spezifischer motorischer Einheiten berichtet, die molekularen Grundlagen und die Reihenfolge der Ereignisse, die zum Absterben der Neurone führen, sind jedoch ungeklärt. Dieser Antrag nimmt an, dass die selektive Vulnerabilität nicht stochastisch ist, sondern auf spezifischen Faktoren beruht. Da die häufigsten neurodegenerativen Erkrankungen (NDs) erst spät auftreten, sind aktuelle Ansätze darauf ausgerichtet, die ND-Progression aus einer postsymptomatischen Perspektive zu untersuchen. Da neueste Erkenntnisse jedoch Entwicklungsveränderungen in NDs andeuten, werden wir SMA und fALS aus der Entwicklungsperspektive untersuchen und testen, ob bestimmte neuronale Vorläufer während der Spezifikation Defekte aufweisen, die die Vulnerabilität in reifen Neuronen verursachen. Zu diesem Zweck werden völlig neuartige isogene, vom Patienten stammende, Rückenmarks-Organoid-Modelle von SMA und fALS verwendet. Zuerst untersuchen wir, wie die penetranten SMA- und fALS-Mutationen die molekulare Diversität und Biologie verschiedener neuronaler Vorläuferzellen und MN-Subtypen in ihren frühesten Entwicklungsphasen beeinflussen, und ob potentielle Entwicklungsanomalien bei beiden Krankheiten konform oder mutationsspezifisch sind. Bedingt durch den Umfang dieses Antrags, konzentrieren sich die verbleibenden Ziele ausschließlich auf SMA. Das zweite Ziel widmet sich der Aufklärung der molekularen Mechanismen, die den potenziellen Defekten der neuronalen/MN-Vorläufer-Subtyp-Spezifikation, bedingt durch den Mangel an SMN Protein, zugrunde liegen. Diese beiden Ziele werden aufdecken, ob bei Patienten pathologische Entwicklungsveränderungen, die aus mutierten SMN1- oder SOD1/TARDP-Genen resultieren, bereits vor dem Auftreten von Symptomen existieren, welche behandelt werden könnten, um die Degeneration frühzeitig aufzuhalten. Das dritte Ziel wird untersuchen, ob SMA MN-Subpopulationen unterschiedlich anfällig für spezifische Stressreize sind. Das erworbene Wissen wird die Entwicklung neuer Therapien ermöglichen, die auf bestimmte Signalwege in spezifischen Zellsubtypen oder Phasen der Krankheiten abzielen und den Grundstein für eine mögliche Neubetrachtung der fundamentalen Biologie, Ätiologie und Behandlung von SMA und fALS zu legen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen