Zu neuen Funktionen von C9orf72 als Ribosomenmodulator und Translationsregulator in Axonen von spinal Motoneuronen

• Antragstellerin: Mehri Moradi, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537594920

Die Hexanukleotid-Wiederholungen im C9ORF72-Gen sind die häufigste genetische Ursache für Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Frontotemporale Demenz (FTD). Die pathologischen Mechanismen der C9ORF72-verursachten ALS/FTD scheinen sowohl den Verlust als auch den Gewinn von toxischen Funktionen zu umfassen. Trotz aufkommender Hinweise auf Funktionsverlustmechanismen ist die zelluläre und physiologische Rolle von C9ORF72 und ihre Bedeutung für die ALS-Pathogenese noch wenig erforscht. Unsere vorläufigen Daten aus der C9orf72-Proteomik in Motoneuronen, sowie co-IP-Experimenten mit NSC34 Zellen, zeigen eine signifikante Interaktion zwischen C9orf72 und Ribosomen. Wichtig ist, dass diese Interaktionen für die Translationsregulation in kultivierten Motoneuronen entscheidend sind, da das shRNA-vermittelte Targeting von C9orf72 die Translationskapazität, insbesondere in Axonen, signifikant reduziert. Das Ziel dieses Forschungsprojekts ist es herauszufinden, ob die Interaktion von C9orf72 mit Ribosomen eine Funktion von C9orf72 bei der Translationsregulation in Motoneuronen impliziert, und die pathologische Relevanz dieser Interaktion für die Axon Degeneration bei ALS zu charakterisieren. Das Ergebnis dieses Vorhabens sollte neue Einblicke in die Mechanismen des Funktionsverlusts liefern, indem ein geeignetes System zur Untersuchung von ALS-Axonopathie und Neurodegeneration verwendet wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen