Heterogenität der Immunantwort bei der experimentell autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die experimentell autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) ist ein seit langem angewandtes Tiermodell für die Multiple Sklerose (MS). In diesem Tiermodell können an verschiedenen Tierspezies (meist Mäuse oder Ratten) Immunmechanismen und Therapieansätze untersucht werden. In diesem Projekt gelang es ein neuartiges Tiermodell zu etablieren, bei dem durch Th2-Zellen eine EAE Erkrankung mit den entsprechenden klinischen Ausfällen (Lähmungen) und histologischen Veränderungen induziert werden kann. Dies ist bemerkenswert, da bisher das Dogma vorherrscht, dass eine EAE (und demzufolge hypothetisch auch bei der MS) durch eine Th1 gesteuerte Immunantwort ausgelöst bzw. verstärkt werden kann und durch eine Th2 Antwort abgeschwächt wird. Unsere Befunde sprechen eindeutig gegen eine starre Sichtweise der EAE als reiner Th1-Erkrankung. Th1 und Th2 Zellen lassen sich durch die von ihnen produzierten Zytokine unterscheiden (Th1: Interferon-y, Th2: Interleukin-4 und -5) und stellen Pole einer T-Helfer Immunantwort dar, die sich selbst verstärken und gegenseitig hemmen. Unsere Befunde weisen so neue Anhaltspunkte für die Heterogenität der Pathogenese der EAE und der MS auf und können auch zur Klärung beitragen, warum unterschiedliche Therapien in unterschiedlichen Modellen und bei unterschiedlichen Patientengruppen ebenfalls heterogene Effekte hervorrufen. Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist ein wichtiges Verfahren zur Bildgebung des Zentralnervensystems (ZNS) und wird als Parameter zur Beurteilung von MS-Krankheitsverläufen, sowohl in Therapiestudien als auch in der klinischen Routine eingesetzt. Die Korrelation von histopathologischen und MRT-Veränderungen wurde bei MS-Patienten in Einzelfällen durchgeführt, ist aber naturgemäß selten möglich. Tierexperimentelle Untersuchungen mit MRT sind allerdings ebenfalls technisch schwierig. Im Rahmen dieses Projekts wurden detaillierte Untersuchungen in einem klonal induzierten EAE-Mausmodell mittels MRT durchgeführt und mit histopathologischen Läsionen korreliert. Die Ergebnisse zeigen, dass eine EAE-Erkrankung mit einem definierten T-Zell Klon (Th0-Typ) unterschiedliche (mindestens zwei) Läsionstypen hervorrufen kann. Beide Läsionstypen lassen sich in MRT und Histopathologie korrelieren, so dass sich hieraus neue Erkenntnisse für die Entstehung von entzündlichen Läsionen im Zentralnerven system ergeben, die auch für das Verständnis der MS beim Menschen von Bedeutung sind. Neurotrophine (Nervenwachsturnsfaktoren) sind entscheidend bei der Entstehung der Nervensystems und wurden unlängst auch als Produkte von Immunzellen gefunden. Wir konnten nachweisen, dass in einem Mausstamm, der defizient für einen Neurotrophin-Rezeptor (p75NTR) ist, eine EAE ausgelöst werden kann und dass die neurologischen Ausfälle und die axonalen Schäden irn Zentralnervensystem ausgeprägter als bei Wildtypmäusen ist. Dies könnte auf eine wichtige Rolle von Neurotrophinen bei der Begrenzung einer Immunantwort im Zentralnervensystem hinweisen. Weitere Untersuchungen, die spezifisch die Produktion von Neurotrophinen durch enzephalitogene Zellen nachweisen sollten, waren im Prinzip durchweg negativ.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Experimental autoimmune encephalomyelitis after adoptive transfer of a proteohpid protein peptide-specific T-helper-2 cell clone. Neurology 2002;58(S3);A418
Nessler S, Stadclmann C, Brück W, Bittner A, Hemmer B, Sommer N
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Heterogeneous induction of autoimmune encephalomyelitis by proteolipid protein specific T cell clones with Thl versus Th2 phenotypc. J Neurol 2002;249(S1):50
Nessler S, Stadelmann C, Brück W, Bittner A, Oertel W, Hemmer B, Sommer N
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Immunosuppressive potential of dopamine receptor agonists in vitro and in vivo. J Neurol 2002;249(S1):159
Gronen F, Nessler S, Stadelmann C, Brück W, Bittner A, Oertel W, Hemmer B, Sommer N
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T-Helper-2 cell induced chronic autoimmune encephalomyelitis in immunocompetent mice. FASEB J 2002;16:A1062
Nessler S, Stadelmann C, Brück W, Bittner A, Jacobsen M, Hemmer B, Sommer N
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Expression of NGF and NT-3 in mouse encephalitogenic T cell clones. Society for Neuroscience, 2004
Möller JC, Nessler S, Schinkel S, Bittner A, Oertel WH, Sommer N
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MR1-histopathology correlation in a clonal mouse EAE model. Multiple Sclerosis 11:S47 Suppl 1, 2005
Nessler S, Boretius S, Stadelmann C, Bittner A, Merkler D, Michaelis T, Brück W, Frahm J, Sommer N, Hemmer B
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Das immunsuppressive Potential von Dopammrezeptoragonisten. Dissertation des Fachbereichs Medizin, Philipps-Universität Marburg, 2006
Gronen FK
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Klonale exerimentelle autoimmune Enzephalomyelitis: T-Zell-Charakteristika bestimmen die Lüsionspathologie. Dissertation des Fachbereichs Medizin, Philipps-Universität Marburg, 2006
Nessler S
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MRI correlates of lesion pathology in T-cell clone mediated mouse experimental autoimmune encephalomyelitis. Akt Neurologie 2006;33:S129
Nessler S, Boretius S, Stadelmann C, Bittner A, Merkler D, Michaelis T, Hartung HP, Brück W, Frahm J, Sommer N, Hemmer B
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Suppression of autoimmune encephalomyelitis by a neurokinin-1 receptor antagonist - A putative role for substance P in CNS inflammation. J Neuroimmunol 2006;179:1-8
Nessler S, Stadelmann C, Bittner A, Schlegel K, Gronen F, Brueck W, Hemmer B, Sommer N
