Identifizierung neuer zielgerichteter Krebs-Therapien mittels in vivo CRISPR/Cas9 dropout screens in PDX-Modellen

• Antragstellerin: Professorin Irmela Jeremias, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537701335

Die uns zur Verfügung stehende Fülle an unzulänglich charakterisierten Wirkstoffen macht es unbedingt erforderlich wirksame Medikamente für die kostspielige und aufwändige klinische Entwicklung zu priorisieren, was bislang jedoch nur unzureichend gelungen ist. Zielgerichtete Therapien hemmen ein spezifisches Protein um Tumorzellen zu vernichten und können unter Einsatz von molekularen Methoden priorisiert werden. Das zugrundeliegende Konzept basiert auf der Annahme, dass das Herunterregulieren einer bestimmten mRNA auf molekularer Ebene dieselbe Wirkung zeigt wie die Hemmung des von ihr kodierten Proteins durch ein zielgerichtetes Medikament. Während dieser Ansatz bereits breite Anwendung in Zelllinien in vitro gefunden hat, konnten wir dieses Konzept kürzlich auch auf Patienten-abgeleitete Xenograft (PDX)-Modelle übertragen, welche die klinische Situation im Patienten besser widerspiegeln. Von besonderer Relevanz ist hier, dass durch die Arbeit mit genetisch modifizierten PDX-Modellen in vivo neue Tumor-Schwachstellen mit großem Potenzial entdeckt werden konnten, welche in reiner Zellkulturarbeit verborgen geblieben sind. Im vorliegenden Antrag werden wir die akute myeloische Leukämie (AML) als Modell-Erkrankung nutzen und CRISPR/Cas9 screens in PDX-Mausmodellen in vivo durchführen. Unser Ziel ist es neue, für das Überleben der Tumorzellen unabdingbare Gene und die dazugehörigen zielgerichteten Therapien zu identifizieren. Die so bestimmten Wirkstoffe sollen im Anschluss gründlich in präklinischen Studien in PDX-Modellen in vivo getestet werden, wobei sich unser Fokus auf Krebsstammzellen und Zellen, die Tumorrezidive verursachen, richtet. Unsere Arbeit ermöglicht es so neue, zielgerichtete Therapien für die klinische Entwicklung zugunsten von Patienten mit AML und potenziell auch anderen Krebserkrankungen zu priorisieren.

• DFG-Verfahren: Reinhart Koselleck-Projekte