Charakterisierung des Transkriptoms der Darmschleimhaut bei extraintestinalen Krebserkrankungen und ICI-Respondern & Entwicklung eines auf der Darmschleimhaut basierenden Biomarker-Scores zur Vorhersage des Ansprechens auf Darmmikrobiom-basierte Interventionen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Conrad Rauber; Maria Paula Roberti, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 537739196

In den letzten Jahren wurde zunehmend der Zusammenhang zwischen dem Darmmikrobiom und einer Vielzahl menschlicher Krankheiten erkannt. Bei extraintestinalen Tumorerkrankungen haben wir in der Vergangenheit gezeigt, dass das Ansprechen auf eine Tumorimmuntherapie (z. B. PD-1-Blockade oder CTLA-4-Blockade) wesentlich von der Zusammensetzung des Darmmikrobioms des Patienten abhängt und empfindlich auf antibiotische Störungen reagiert. Die Zusammensetzung des Darmmikrobioms ist von vielen externen Faktoren abhängig, weshalb Mikrobiota-basierte Biomarker des Darmmikrobioms in verschiedenen klinischen Kohorten nicht reproduzierbar sind. Die Darmschleimhaut ist das Interface, an dem die Mikrobiota-induzierten physiologischen und immunologischen Veränderungen am stärksten ausgeprägt sind. Wir gehen daher davon aus, dass Biomarker aus der Darmschleimhaut einen höheren prognostischen/vorhersagenden Wert als reine Mikrobiotaanalysen haben. In der hier vorgestellten Studie möchten wir das Genexpressionsprofil (Transkriptom) der Darmschleimhaut in verschiedenen Darmregionen untersuchen. Zu diesem Zweck wird bei Patienten mit und ohne Tumor während der Koloskopie eine Schleimhautprobe aus dem terminalen Ileum sowie aus dem aufsteigenden und absteigenden Dickdarm entnommen. In diesen Gewebeproben werden wir die Genaktivierung (Transkriptom der Darmschleimhaut) und das Profil der Schleimhautbakterien bestimmen und zwischen den Gruppen vergleichen. Die Schleimhaut-Genexpressionssignaturen werden einen "MucoScore" ergeben. Wir hoffen, Unterschiede zwischen gesunden Patienten, Patienten mit Tumoren vor der Therapie und Patienten, die besonders gut auf die Immuntherapie angesprochen haben, zu finden. Der MucoScore wird dann mit der Zusammensetzung der mukosalen und fäkalen Mikrobiota verglichen, um zu untersuchen, welcher potenzielle Biomarker stärker prädiktiv ist. Die kausale Wirkung der Darmmikrobiota, die den MucoScore beeinflusst und sich auf das Ansprechen auf eine Immuntherapie auswirkt, wird in experimentellen Mausmodellen repliziert. Wir erhoffen uns, mit Hilfe der Darmschleimhaut und des MucoScores einen stabilen Marker für die Gesundheit des Darmimmunsystems zu finden, der für die Durchführung klinischer Studien nützlich ist. Unser Ziel ist es, Patienten zu identifizieren, die aufgrund eines ungünstigen MucoScores ein hohes Risiko haben, nicht auf Tumorimmuntherapien anzusprechen. Dies würde es uns ermöglichen, das Ansprechen mithilfe von sicheren und kommerziell verfügbaren Stuhltransplantationen von gesunden Probanden zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen