Simulation funktioneller Prozesse von Proteinen

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Jürgen Schlitter
• Fachliche Zuordnung: Biophysik
• Förderung: Förderung von 2002 bis 2011
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5379235

Für die GTP Hydrolyse in Ras oder dem Ras-GAP Komplex liegen zahlreiche enzymkinetische und thermodynamische Befunde vor, sowohl für den Wildtyp wie für Mutanten. Biophysikalische Messungen mit FTIR an isotopenmarkierten Substraten zeichnen ein detailliertes Bild der Reaktionen. Primäres Ziel des Projekts ist die theoretische Aufklärung des Reaktionsmechansimus. Durch MD-Simulation werden aus den vorhandenen hochaufgelösten Kristallstrukturen bei 100 K bzw. mit Substratanalogen die Struktur von Ras-GTP-GAP bei 300 K in Lösung erzeugt. Für die Enzymreaktion werden MD-Simulationen der Konformationsdynamik und quantenmechanische Rechnungen in einem neuen QM/MM Hybridverfahren zusammengeführt. Ziel ist dabei die Darstellung des Reaktionsmechanismus auf dem Niveau der elektronischen Ladungsverteilung. Insbesondere werden bei Ras-GAP struktur- und ladungsbedingte Einflüsse des Aktivators untersucht. Durch Normalmodenanalyse werden IR-Spektren berechnet, die den Vergleich mit den vorhandenen und erwarteten FTIR Daten erlauben. Parallel dazu wird in klassischen Simulationen die Stabilität von Ras und des Ras-GAP Komplexes für native Proteine und Mutanten untersucht, für die experimentelle Befunde vorliegen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen