Synthese chiraler Wirkstoffe mit neuen Cyclopentan- und Oxacyclopentan-Strukturen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
der Förderungsperiode des Projekts lag der Schwerpunkt auf der Entwicklung neuer, relativ einfach strukturierter und effizienter Inhibitoren der humanen Peptidyl-Prolyl-c/s/frans-lsomerase Pin 1. Ausgehend vom Konzept der Nachahmung des Übergangszustands der Rotation um die Amidbindung vor dem Prolin wurden über 60 Aryl- und Biarylindanylketone synthetisiert, und ihre Inhibitionskonstanten gegenüber hPinl wurden ermittelt. Es wurden Werte bis in den 100 nM-Bereich erzielt. Enantiomere Arylindanylketone unterscheiden sich in den Inhibitionskonstanten um eine Größenordung. Diese neuartigen zellgängigen hPinl -Inhibitoren weisen nicht nur Inhibition im submikromolaren Bereich auf; sie zeigen auch in zellbiologischen Experimenten zur hPinl -Depletion die erwartete biologische Aktivität und stellen neue Leitstrukturen für die Entwicklung von Krebstherapeutika dar. Bemerkenswert ist darüber hinaus auch die Cyclophilinbindende Wirkung der Arylindanylketone, die jedoch keine Affinität zu den FK 506-bindenden Proteinen aufweisen. Im Zuge der Arbeiten zur Synthese von 3-Furanonen konnte die Möglichkeit einer Domino-Reaktion eröffnet werden, die drei sequentielle palladiumvermittelte Schritte beinhaltet.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- M. Braun, C. Bühne, D. Cougali, K. Schaper, W. Frank, Convergent Diastereoselective Synthesis of Isopilocarpine by One-Pot Michael-Addition-Alkylation Reaction. Synthesis 2004, 2905.
- S. Daum, F. Erdmann, G. Fischer, B. Feaux de Lacroix, A. Hessamian-Alinejad, S. Houben, W. Frank, M. Braun, Aryl Indanyl Ketones: Efficient Inhibitors of the Human Peptidyl Prolyl cis/trans Isomerase Pin1. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7454.
