Modellierung und therapeutisches Targeting des extrahepatischen Gallengangskarzinoms

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Lena Rad; Professor Dr. Dieter Saur
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 538132723

Das Gallengangskarzinom (cholangiozelluläres Karzinom, CCC) ist eine hochgradig letale Erkrankung. Selbst die fortschrittlichsten systemischen Therapien verlängern das Leben nur minimal und Patienten, die eine Tumorresektion erhalten, erliegen häufig einem Rezidiv. Dies führt zu einer der höchsten Mortalitätsraten aller Tumorerkrankungen und einer 5-Jahres-Überlebensrate von unter 10%. Obwohl vielfältige Forschungsaktivitäten in den letzten drei Jahrzehnten wichtige Erkenntnisse zur Genetik und mögliche Angriffspunkte für die Behandlung der Erkrankung aufgezeigt haben, konnte keine dieser Erkenntnisse in die Klinik translatiert werden. Dies liegt vor allem daran, dass die biologischen Grundlagen von CCC-Subtypen weitgehenden unverstanden sind und die funktionelle Rolle von Onkogenen, die die Krankheit antreiben, weiterhin unklar ist. Bisher wurden solche Studien durch den Mangel an zellulären Ressourcen und Modellsystemen, die CCC-Subtypen akkurat widerspiegeln, erschwert. Es besteht daher ein dringender Bedarf an neuartigen Modellen und funktionellen Studien, die eine Funktionalisierung der genetischen Veränderungen von CCC Subtypen ermöglichen. Um diese Fragen zu beantworten, hat unser Labor das erste genetisch veränderte Mausmodell für das extrahepatische Gallengangskarzinom (eCCC) entwickelt und die kontextspezifische Rolle verschiedener Onkogene und Tumorsuppressoren bei der Transformation des extrahepatischen Gallengangs etabliert. Wir konnten zeigen, dass das Pdx1-positive extrahepatische Gallengangsepithel suszeptibel für eine Transformation durch aktiviertes Pik3caH1047R, aber völlig refraktär gegenüber onkogenem KrasG12D ist. Ferner konnten wir zeigen, dass die Stärke der PI3K-Signalwegsaktivierung und die Repression des Tumorsuppressors p27Kip1 kritische kontextspezifische Determinanten der Tumorenstehung darstellen. Insbesondere erlaubt die Inaktivierung von p27Kip1 die Entstehung von KrasG12D-getriebenen eCCCs. Basierend auf diesen Vorarbeiten, die zeigen, dass der PI3K-Signalweg und onkogenes KRAS in Kombination mit dem Verlust von p27 essentielle Knotenpunkte für die eCCC-Entwicklung darstellen, schlagen wir ein Forschungsprogramm vor, das 1) Krebsgene in PI3K- und KRAS-induzierten extrahepatischen CCC mittels Transposon-basierter genomweiter genetischer Screens in vivo identifiziert und systematisch vergleichend analysiert (2) die identifizierten Kandidatengene in humanen eCCCs validiert und ihre funktionelle Rolle in vitro und in vivo analysiert (3) neuartige duale- und triple-Rekombinase-basierte genetische Modelle des extrahepatischen CCC generiert, die eine räumliche und zeitliche Manipulation und Untersuchung der Onkogenabhängigkeit der Erkrankung ermöglichen. Mit Hilfe von genetischen Analysen sowie Screening- und Profilierungs-Technologien wollen wir die biologischen Grundlagen der Pathogenese des extrahepatischen Gallengangskarzinoms verstehen und subtypspezifische therapeutische Schwachstellen identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen