Regulation und funktionelle Bedeutung von kapazitiven Ca2+-Kanälen bei der Zellproliferation

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Albrecht Lepple-Wienhues
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 1997 bis 2005
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5381567

Speicherregulierte oder kapazitive "Calcium Release Activated Calcium" Kanäle (CRAC) regulieren über die zytosolische Calciumkonzentration Genexpression, Sekretion, Lokomotion und Proliferation. CRAC-vermittelte Ca2+-Signale kontrollieren die Aktivierung immunkompetenter Zellen, Tumorwachstum und Proliferation einer Vielzahl von Geweben. Im vorliegenden Antrag wird einerseits die Regulation kapazitiver Ca2+-Kanäle durch Rezeptoren und intrazelluläre Botenstoffe, andererseits ihre Funktion für die Zellproliferation untersucht. Zu den hier geprüften Regulatoren gehören Signale des T Zellrezeptors wie src-artige Tyrosinkinasen, Calmodulin/Calcineurin, Rezeptoren der Nerve-Growth-Factor-(NGF)Familie, Caspasen, Death-Effector-Domain-Proteine, Sphingomyelinasen, Sphingolipide sowie Chloridkanäle, die den kapazitiven Calciumeinstrom modulieren.Die physiologische Bedeutung von CRAC, beispielsweise für Immunsuppression und Tumorwachstum sowie die Wechselwirkung aktivierender und inhibitorischer Rezeptorsignale werden durch Transfektion von transdominant negativen Signalproteinmutanten, Einsatz von retransfizierten Defektmutanten sowie durch Gabe von Pharmaka getestet.Ziel ist die pharmakologische Manipulation des mitogenen Ca2+-Signals in Immun- und Tumorzellen. Die hier untersuchte Manipulation der T-Zellaktivierung durch Hemmung kapazitiver Calciumkanäle beispielsweise könnte für tumortherapeutische Strategien wie Stimulation der tumorspezifischen Immunabwehr, Impfung gegen Tumorantigene, für die Immunsuppression bei rheumatischen Erkrankungen sowie bei der Organtransplantation genutzt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen